【抑郁症】大脑异常？遗传？心理？抑郁症的“元凶”到底是什么？
5年前，抑郁症（即“抑郁障碍”）是世界第4大疾患；5年后的今年，预计全球抑郁症所造成的疾病负担将仅次于心血管疾病，跃居第2位。
可是，面对这么一个发病率高居不下、患者自杀率可达10.6%的健康杀手，人们至今还没有搞清楚它的真面目——抑郁症到底从何而来？它到底通过什么方式对人类发挥“威力”？
关于抑郁症病因和发病机制的学说有很多，生物化学（神经递质学说）、神经免疫学、神经可塑性、脑影像学研究、遗传学、社会心理因素等等。可每一种学说的研究都只能呈现抑郁症的局部，远未触及真相。
其中，神经递质、遗传学和社会心理因素这3方面的研究是现时被讨论得最多的，也是临床医生、病患和家属们最关心的。很多青少年抑郁症患者的家长非常疑惑：
我的孩子好像没经历过重大的创伤，怎么就抑郁了？
所谓的大脑神经递质怎么会突然失调呢？
我们夫妻都没病，孩子的病从哪里遗传来的？
家里有抑郁症病人，孩子得病真的是遗传？那孩子以后还能结婚生子吗？
这些疑惑和恐惧都源于对这些领域的不了解，只停留在一般老百姓的表层认知中。
那么，单胺神经递质、遗传学和社会心理因素这3个方面在抑郁症发生、发展中是如何相互作用的呢？哪一个是始作俑者呢？哪个是因哪个是果呢？哪一个又是最好的干预方向？
从今天起，本公众号将连续推出3篇文章对此进行详细分析。只有深入地看清这个问题，抑郁症的治疗和预防复发才能更加有效。
单胺神经递质学说的辉煌
半个世纪前，有研究者提出假说：三环类抗抑郁药对NE（去甲肾上腺素）再摄取的抑制作用可能与抗抑郁疗效相关。很快，这掀起了对神经递质假说的各种研究。
这个假说认为，大脑中有三个主要的神经递质系统：去甲肾上腺素（NE）能、多巴胺（DA）能，以及5-羟色胺（5-HT）能神经递质系统，它们仨在抑郁症的发病中都扮演重要角色。而其它神经递质，比如乙酰胆碱、组胺等等，也与抑郁症的发病密切相关。
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其中，研究得最多、以及后来在研发药物中应用最广的是5-HT假说。该假说认为，5-HT功能活性降低，与抑郁症的抑郁心境、焦虑不安、运动抑制、不能应对刺激，食欲减退、睡眠障碍、昼夜节律紊乱及内分泌功能失调都有关。
这个假说有一定的实验证据。比如，在大鼠实验中，抑郁症组双侧额叶内5-HT及NE含量显著下降，并且在电刺激治疗后，左侧和右侧额叶NE及5-HT含量均有显著增高。
对于重性抑郁症患者，国内早在10余年前就有研究者发现，随着自杀观念和行为严重程度的增加，被研究者的5-HT含量有逐渐下降的趋势。
类似的实验结果有很多，这都提示调节神经递质浓度在抑郁症治疗中可有重大作用。因此，研究人员根据这个假说研发出对应药物，并带来抑郁症临床药物治疗的突破性进展。
这一类药物被称为选择性5-HT再摄取抑制剂类药物（下简称SSRI类药物）。一般认为，SSRI类药物对突触前膜的5-HT运载体再摄取进行选择性地抑制，使突触间隙5-HT水平升高，从而缓解抑郁症状。
SSRI类药物的优点很突出，其作用位点相对单一，安全性高，不良反应较少，耐受性好，口服易吸收。而且，在临床实验中发现，SSRI类药物确实对抑郁症有明显的治疗效果。
所以，该药物一经上市就迅速成为抗抑郁治疗的首选用药。早在8年前，SSRI抗抑郁药就已经占据了全球抗抑郁药处方的5成以上，成为临床中应用最广泛的抗抑郁药。
临床上常见的SSRI类抗抑郁药包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰及氟伏沙明，被誉为抗抑郁药的“五朵金花”。
除了SSRI药物之外，根据单胺神经递质假说研发的抗抑郁药还包括选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂等等，如欣百达、文拉法辛、安非他酮等等。
这些药物被称为第二代、第三代抗抑郁药，在目前精神科临床中被广泛应用。可以说，这些抗抑郁药上市的最初几年，是单胺神经递质学说最“辉煌”的时光。许多科学研究人员和精神科医生甚至认为已经找到了破解抑郁症的方法。
时至今天，单胺神经递质假说仍在各种抑郁症发病机制的假说中占据重要的地位，在一定程度上仍指导着抗抑郁药的研发。
不但研究人员、临床精神科医生对神经递质假说耳熟能详，就连患者、家属也对其越来越熟悉，甚至部分人笃定地认为这就是抑郁症的病因，并以此为证据，说明抑郁症是生物学因素导致的疾病，否定社会心理因素的作用，坚信必须服用抗抑郁药才能治愈抑郁症。
然而，不为许多人所知的是，神经递质假说近年来正在受到越来越多的挑战和质疑。
越来越多的质疑证据
神经递质假说占据了主流声音这么多年，但实际上从来都没有直接的证据可证实，因此我们现在称之为“假说”。而且质疑的声音越来越多。
拥有美国临床精神药理学专家执照，还担任Nature等学术期刊编辑的著名台湾学者陆汝斌教授曾公开表示：
“抑郁症患者血液、尿液和脑脊髓液中血清素（即5-HT）和去甲肾上腺素及其代谢产物，与正常人没有差异，甚至更高……有些患者确实是低，但也有患者是高，也有很多患者和正常人一样。完全无规律可循”。
点击回看：【好文荐读】精神科专家陆汝斌：90年代以后，我就不太用抗抑郁药了
也就是说，抑郁症与大脑神经递质浓度之间并不存在必然的、特异性的关系。
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此外，多项研究显示，抗抑郁药的神经递质效应与其抗抑郁疗效并非简单的对应关系，并非只有抑制再摄取才能抗抑郁，也并非越广谱就越有效。
例如，三环类抗抑郁药噻奈普汀可在短期及长期内增加5-HT的再摄取（即与SSRI类药物的目的相反），但有研究发现该药治疗抑郁症的疗效却与SSRI相当。
还有，其实抗抑郁药进入体内后，很快即可影响特定神经递质的再摄取及受体功能，调节神经递质浓度，但真正发挥抗抑郁疗效却存在显著的延迟，甚至长达10至14天，才有可能有效，这是为什么呢？
显然，神经递质假说无法解释这个疑问。反而是近几年有所突破的神经可塑性与抑郁症关系的研究提供了一些有力的解释。
在神经可塑性与抑郁症关系的研究中，有学者提出了“抑郁症海马神经元再生障碍”假说，这被认为是近年来抑郁症病因学研究最具突破性的进展之一。
海马是脑内重要的边缘系统结构之一，对应激反应特别敏感且易损伤，参与应激的神经内分泌和情绪调节。影像学研究表明，抑郁症患者海马体积较正常人明显减小，且缩小的程度与抑郁持续时间呈正相关，这提示了抑郁症的发病与海马结构关系密切。
“抑郁症海马神经元再生障碍”假说便认为，应激性海马神经元的损伤和神经元再生障碍共同导致的海马等脑区神经元数量减少，是抑郁症发生的关键环节。
因此，激活海马区内源性神经前体细胞，促进成年脑神经元再生，可能为抑郁症的治疗带来突破性的变革。
而另一方面，几乎所有现行的抗抑郁药物或者方法，均可能是通过促进成年脑神经元再生而起抗抑郁作用的。长期给予抗抑郁药物氟西汀治疗可以促进动物海马神经元再生。
国外有学者研究发现，长期应用抗抑郁药物甚至电惊厥治疗都可促进成年大鼠脑内神经元再生，而短期无此作用，这一现象与抗抑郁药物的临床起效时程一致。
如果神经元再生被遏制，抗抑郁剂的效应就会消失。
这也可以解释许多抗抑郁药作用延迟的原因。
因为如果抗抑郁药物确实是通过刺激新生神经元的产生来发挥作用，而神经干细胞要发育成为新生神经细胞，然后迁移到新的位置，并与其它神经元建立突触联系，因此它的作用就会延迟。
因此，抗抑郁药在患者体内发挥的重要作用，很可能并不主要在于调节了神经递质，而是促进了海马神经元再生。
可是，为什么有的患者服用抗抑郁药后有效，但有的患者服用后却根本无效呢？
因为，“抑郁症海马神经元再生障碍”假说仍然只是个“假说”，像“神经递质假说”一样，尚无法完全得到证实。而不少新近研究表明，抗抑郁药在人体内发挥作用的途径和机制是十分复杂的。
所有抗抑郁药不仅影响大脑海马区神经元的再生和单胺类神经递质释放，在更深层次上，还影响着细胞内信使、基因表达、神经元活性及突触可塑性，这些变化与其生理学效应的关系或许更为密切。
而抗抑郁药对神经元、神经胶质细胞、星形细胞功能及其相互作用可产生多种多样的生理学效应，进而导致神经元网络之间信号传递的改变，最终调节情绪、思维及压力应答。
从下图可看出，抗抑郁药对人体发挥的作用远比想象中复杂。
抗抑郁药对细胞内、神经元之间及神经网络的部分效应（Dubovsky SL. 2018），图片来自医脉通
这样一来，或许就能解释为何有难治性抑郁症的存在：如果患者先后尝试了多种抗抑郁药，甚至多药联用，治疗效果较差、或无明显效果，临床中被称为难治性抑郁症（TRD）。
2014年，北京大学第六医院精神药理研究室主任司天梅教授曾公布一组数据，抗抑郁药有效率和治愈率低，仅大约对50%的患者起效。40%至50%的患者为难治性抑郁症。
因此，抗抑郁药并非对所有患者有效；即使有效，个中的机理作用也尚不明确，神经递质的调节可能并不是主要作用机制。
当然，必须申明，这里并不是让患者排斥抗抑郁药，只是希望大家更客观地认识抗抑郁药的作用，有更理性的判断。
分析到这里，相信大家对神经递质这个“病因”已经有比较深入的理解了，也对该文章题目的答案有了初步的排除：神经递质绝对不是抑郁症的“元凶”，最多、最多也只是个“帮凶”，甚至可能只是“路人甲”。
那么，剩下其它两个重点“嫌疑犯”：家族遗传和社会心理因素，谁才是最终的谜底？
可能有细心的读者已经在上文找到了一些线索。上文提及，人类大脑的海马区对应激反应特别敏感、易受损，而抑郁症患者的海马体积较正常人明显减小。这是否意味着，应激反应失调就是精神心理障碍发病的主要原因？而我们深度催眠下创伤修复的临床实践也发现，抑郁症患者均有应激反应失调的表现。
但有些抑郁症患者的家长对此又有疑问了：可孩子没有经历过很大的挫折啊！就算有，为什么别人没事，偏偏我的孩子就抑郁了呢？
这似乎将答案又指向了精神科大夫和心理医生常说的遗传因素和“易感体质”。真的是这样吗?
下一篇文章将对抑郁症的遗传问题继续深入剖析。
参考文献：
1、《沈渔邨精神病学》第六版，陆林编，2018年
2、《抑郁症的病因研究进展》，江常莺等，2014年
3、《抑郁症发病机制与抗抑郁药物作用靶标》，慕磊等，2015年
4、《单胺假说已过时？一图了解抗抑郁药的疗效机制》，医脉通编译，2018年
5、《对话陆汝斌》，作者张进，首发于“渡过”公众号
6、《司天梅：目前抗抑郁药治疗中的问题》，医脉通，2014年
7、《新型抗抑郁药物的研究进展》，蒋文玉，2014年
8、《选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物的研究进展》，范毅，2012年
9、抑郁症发病机制研究进展，王睿等，2014年