E讲堂 | Axitinib在晚期肾癌治疗中的作用
来源：E讲堂
嘉宾：崔殿生
2021年2月3日，《Axitinib在晚期肾癌治疗中的作用》在线顺利举行，湖北省肿瘤医院崔殿生教授为我们分享了Axitinib（阿昔替尼）在晚期肾癌治疗中的作用相关内容。
阿昔替尼是治疗晚期肾癌的常用药，由于错过了早期手术的机会，很多肾癌患者都要忍受疾病的煎熬，而阿昔替尼可以帮助他们很好的减少疾病带来的痛苦。从相关临床试验的结果来看，阿昔替尼的治疗效果要比舒尼替尼和索拉非尼好，给予了患者更多的生存可能。
血管生成参与肿瘤发生、发展及转移的全过程，肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。因此，血管形成在肿瘤发生、发展及转移过程中发挥着关键性作用。VEGF是血管生成的关键调控因子，对肿瘤生长发育至关重要，VEGF信号通常是生理性血管生成的关键限速步骤。VEGF与VEGFR在胞外区结合，使VEGFR的胞内酪氨酸残基磷酸化，并激活胞内信号通路。此外，VEGFR2是内皮细胞增殖和迁移的主要受体，是血管生成和微血管通透性的主要介质，参与血管正常化的调控。
在肾癌领域，血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR-TKI）具有多种分类，根据体外效价分为以舒尼替尼为代表的非选择性抑制剂和以阿昔替尼为代表的选择性抑制剂。阿昔替尼在VEGFR蛋白的铰链区形成两个关键的氢键，化学结构完美地互补了DFG-out通道的轮廓。良好的选择性需要一个刚性的结构特征来补充通道轮廓，与其他几种抑制剂相比，阿昔替尼头部基团位于通道中稍高和更深的位置。结构生物学研究表明阿昔替尼的生化效价、细胞效价以及选择性均较高，并且具有极强的VEGFR抑制作用。另外，阿昔替尼起效快，有非常短的药物半衰期，在临床实践中可以改善患者依从性或降低药物的相互作用。
阿昔替尼的一线治疗晚期肾癌数据显示，其PFS较索拉非尼大约延长了4个月。阿昔替尼与索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效比较是一项随机III期试验，该试验主要用于阿昔替尼二线治疗晚期肾癌的探索。该研究结果显示，总人群中的无进展生存期（PFS），阿昔替尼vs索拉非尼=6.7个月vs4.7个月，其总生存期（OS）无统计学差异。此外，阿昔替尼二线治疗晚期肾癌有关亚洲人群的数据显示，阿昔替尼治疗既往一种治疗方案失败的晚期肾癌患者的PFS达6.5个月。在评估2012年1月至2019年2月间日本泌尿肿瘤组36家医院，接受1或2种全身抗血管生成治疗方案治疗的485名转移性肾细胞癌患者使用阿昔替尼疗效的一项回顾性描述性研究结果中，总人群的OS为34个月，中位PFS为13个月。在所有TKI药物中，阿昔替尼的不良反应相对较少，其主要不良事件为腹泻、高血压、疲乏、恶心等。
免疫环境在肿瘤预后和疗效中发挥着重要的作用，各种免疫细胞、趋化因子等成分影响肿瘤微环境，调节肿瘤免疫，影响肿瘤预后和免疫治疗的疗效。VEGF在肿瘤免疫中可以促进免疫逃逸，其作用机理包括抑制DC细胞（树突状细胞）成熟，导致T细胞激活减少；促进肿瘤新生血管形成，影响Treg细胞（调节性T细胞）增殖和肿瘤浸润，导致T细胞死亡；刺激骨髓源性抑制细胞MDSC、Tregs和肿瘤相关巨噬细胞的积聚，并抑制抗肿瘤免疫应答。肿瘤免疫逃逸与血管生成密切相关，而肿瘤血管生成高度依赖于免疫抑制微环境。抗血管生成药物可恢复树突状细胞的分化，降低髓源性抑制细胞和节性T细胞的水平。肿瘤血管系统的异常会导致靶向肿瘤微环境（TME）的缺氧和酸中毒，进而通过多种机制促进免疫抑制。另外，在抗肿瘤免疫反应严重受损时，血管正常化有可能预防或逆转患者的许多不良反应，提高化疗和免疫治疗的有效性以及放疗的抗癌效果。阿昔替尼可以诱导人肾癌细胞DNA损伤反应（DDR），增强NK细胞的识别能力，调节TME脾造血干细胞和髓系细胞，抑制肿瘤生长，抑制肥大细胞，改善T细胞反应。同时，阿昔替尼可以与检查点抑制剂ICI、共刺激分子协同作用，有效改善TME。
总 结
最后崔殿生教授总结道，阿昔替尼属于肾癌治疗领域一种极为重要的药物。首先，该药能抑制肿瘤血管生长、诱导肿瘤血管正常化，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡以及促进抗肿瘤免疫发挥抗肿瘤作用。另外，阿昔替尼同时具备抑制效能强、选择性高、半衰期短、生物利用度高、安全性好、起效快、清除快、不良反应低等优势，是各类药物联用的优选伴侣。阿昔替尼通过使肿瘤血管正常化和减少免疫抑制来调节肿瘤免疫微环境，在免疫治疗时代未来可期。