【综述】垂体神经内分泌瘤的分子、功能、和组织病理分类
《Brain Tumor Pathology 》杂志 2021年7月16日在线发表日本Chie Inomoto, Shigeyuki Tahara, Kenichi Oyama,等撰写的综述《垂体神经内分泌瘤的分子、功能、和组织病理分类。Molecular, functional, and histopathological classification of the pituitary neuroendocrine neoplasms》（doi: 10.1007/s10014-021-00410-5. ）。
2017年，WHO根据由转录因子PIT1、SF1和TPIT定义的细胞谱系更新了垂体腺瘤的分类。垂体瘤的命名遵循成熟的细胞类型，如生长激素(GH)细胞，泌乳素(PRL)细胞，促甲状腺素细胞，促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素(FSH, LH)细胞[somatotroph (GH), lactotroph (LH), thyrotroph, corticotroph, and gonadotroph (FSH, LH)]。零细胞腺瘤（null cell adenomas）的定义是没有任何激素和转录因子的表达。垂体腺瘤侵袭（invasive）邻近结构的情况并不少见，被指定为进袭性腺瘤（are designated as aggressive adenomas）。Knosp分级常被用来确定肿瘤的进袭性（aggressiveness）。稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤和Crooke细胞促肾上腺皮质激素细胞腺瘤是典型的进袭性腺瘤。最近，关于各种腺瘤的基因组学已被阐明，如于生长激素细胞的GNAS（癌基因），促肾上腺皮质激素细胞的USP8（泛素特异性肽酶8）。家族性垂体腺瘤是另一个已被阐明的方面，如MEN1，Carney复合征，家族性孤立性垂体腺瘤和McCune-Albright综合征。垂体腺瘤常产生GH或PRL，即PIT1转录因子的激素。人们同意垂体腺瘤具有神经内分泌瘤（neuroendocrine neoplasms）的特点。对垂体神经内分泌瘤的术语进行了讨论。本文综述了垂体腺瘤的各个方面。
引言
垂体腺瘤是起源于垂体前叶分泌激素的内分泌细胞的肿瘤性病变，约占颅内所有肿瘤的10 - 20%，是人类第二大最常见的原发性脑肿瘤。垂体肿瘤的检测，在有临床上功能性肿瘤的情况下，往往是激素分泌超量的症状引发的，而在无功能性肿瘤的情况下，往往是如双侧偏瘫、头痛等肿瘤压迫周围组织的症状。近年来，随着影像学诊断技术的发展，偶然发现的病例越来越多。
由于垂体腺独特的解剖位置，毗邻海绵窦和视神经，在某些患者中，完全手术切除侵袭性垂体腺瘤是困难的。因此，，特别是当存在残留病变时，评估肿瘤再生长或复发的可能性以及对治疗的反应变得重要。
世界卫生组织(WHO)于2017年发布了内分泌器官肿瘤分类(WHO 2017)，通过突出临床表现有“进袭性行为” 的亚型（by highlighting the subtypes that present clinically with “aggressive behavior”），定义垂体腺瘤的组织学亚型。
本综述基于WHO 2017对垂体腺瘤组织病理学诊断的相关问题撰文，并对近年来发现的分子病理学因素进行讨论。
尝试将垂体腺瘤转换为垂体神经内分泌瘤肿瘤(PitNET)
大多数垂体腺瘤被认为是良性肿瘤，传统上当作“腺瘤”来治疗（are traditionally treated as “adenomas”）。然而，人们也知道许多病变侵袭垂体腺周围组织，具有临床“进袭性(aggressive)”，如快速再生长、重复复发和抗拒常规治疗。
因此，近年来，其他器官如胰腺、胃肠道的神经内分泌肿瘤的概念被借用（be appropriated），以Pit-NET（垂体神经内分泌肿瘤）一词取代垂体腺瘤一词。
同样的方法是否也可以应用于其他器官的神经内分泌肿瘤分级仍存在争议。
在这篇综述中，我们使用了腺瘤这个术语，因为我们知道这个术语正从腺瘤过渡到PitNET。
WHO2017年垂体腺瘤形态功能分类
无论临床分型、功能性或无功能性，WHO 2017通过免疫组化方法寻找垂体前叶激素的表达来对垂体腺瘤的组织学亚型进行分类(表1)。
表1 WHO 2017年垂体腺瘤分类。
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腺瘤亚型 |
颗粒 |
免疫表型 |
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激素 |
低分子量细胞角蛋白(LMWCK) |
转录因子和受体 |
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生长激素细胞腺瘤 |
致密颗粒性 |
GH ± PRL ± α-subunit |
弥漫性 |
PIT1, SSTRs |
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稀疏颗粒性 |
GH ± PRL |
纤维小体 |
PIT1 ± SSTRs |
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混合性生长激素细胞-泌乳素细胞腺瘤 |
GH + PRL (不同细胞中） ± α-subunit |
多变 |
PIT1, ERα ± SSTRs |
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GH + PRL (同一细胞中) ± α-subunit |
PIT1, ERα ± SSTRs |
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泌乳素细胞腺瘤 |
稀疏颗粒性 |
PRL |
PIT1, ERα |
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致密颗粒性 |
PRL |
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嗜酸干细胞腺瘤 |
PRL， GH（局灶和易变） |
几个纤维小体 |
PIT1, ERα |
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促甲状腺素细胞腺瘤 |
稀疏颗粒性 |
TSH, α-subunit |
PIT1, GATA2(GATA3), SSTRs |
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PIT1-阳性多激素腺瘤 |
GH, PRL, TSH ± α-subunit |
PIT1 |
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促肾上腺皮质激素细胞腺瘤 |
致密颗粒性 |
ACTH |
弥漫性 |
TPIT, ± SSTR5 |
|
稀疏颗粒性 |
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Crooke细胞腺瘤 |
环状 |
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促性腺激素细胞腺瘤 |
稀疏颗粒性 |
FSH, LH, α-subunit （不同组合) |
SF1, GATA2(GATA3), ERα, ± SSTRs |
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零细胞腺瘤（免疫阴性腺瘤） |
稀疏颗粒性 |
无 |
无 |
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腺瘤伴罕见的免疫组化组合 |
不同组合 |
不同组合 |
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LMWCK：低分子量细胞角蛋白；SSTRs：生长抑素受体；FB：纤维小体 |
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大多数无功能性腺瘤是促性腺激素细胞腺瘤，但临床上“静默性（silent）”促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、生长激素细胞腺瘤、泌乳素细胞腺瘤、促甲状腺素细胞腺瘤、“低分化单型多激素PIT1谱系”（“poorly differentiated monomorphous plurihormonal PIT1 lineage”）腺瘤，零细胞腺瘤也包括在内。有报道称从临床无功能垂体腺瘤转变为库欣病和肢端肥大症，并对其组织学亚型进行严格的评估。
因此，建议对垂体前叶激素表达不清的病变通过免疫组化寻找与前叶细胞分化相关的转录因子(PIT1、TPIT、SF1/GATA2)并进行分类。结果表明，一些难以在日常实践中应用的电镜结果可以用免疫组化结果代替。
在表1中，5种垂体腺瘤亚型，稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(图1)、男性泌乳素细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和多激素PIT1阳性腺瘤被认为是“进袭性”亚型。
图1垂体腺瘤进袭性亚型:稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤。a肿瘤细胞胞浆嗜酸性，核偏心性(H&E染色)。b免疫组化，部分肿瘤细胞胞浆呈GH颗粒状阳性。c免疫组化，大部分肿瘤细胞呈点样阳性，低分子细胞角蛋白，CAM5.2
垂体腺瘤亚型的免疫组化分类
因为通过免疫组织化学方法来测定垂体前叶激素和相关转录因子的表达。研究表明，虽然不能保证一致性，但就染色和测定方面，医疗机构间和检测人员间存在着很大的差异。此外，垂体前叶激素基因的表达与免疫组化结果并不完全一致，特别是在促甲状腺激素细胞腺瘤中，有免疫组化搜寻假阴性的可能。
然而，近年来，随着TPIT的商用抗体的出现，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(TPIT-阳性)、促性腺激素细胞腺瘤(SF1/ GATA3-阳性)、促甲状腺素细胞腺瘤(PIT1/GATA3-阳性)的诊断变得更加容易，也有关于GATA3有用性的报道。
侵袭性垂体腺瘤的定义
垂体腺瘤呈扩张性生长，并在肿瘤周围形成纤维性“假包膜”。然而，也有一些患者在诊断时病变已经生长侵袭周围组织，如海绵窦两侧、上部脑实质、下部骨质、鼻旁窦、鼻黏膜。海绵窦侵袭是一个特殊的临床问题，其侵袭程度由Knosp分级(1级-4级)评定。最近的一些报道报道了垂体神经内分泌肿瘤的Knosp分级或术中发现。另一方面，肿瘤侵袭蝶鞍和鞍膈与肿瘤复发的相关性较差。侵袭性生长的肿瘤的生物活性略高于非侵袭性肿瘤，被报道为再生长和复发的预测因子。
对垂体腺瘤进袭性行为的重新定义
根据最近欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology)的共识，进袭性肿瘤在临床上可被定义为:“虽经最佳的标准治疗，但大的、放射影像学证实的侵袭性病变，具有异常快速生长或临床相关生长或复发。”
另一方面，作为难治性肿瘤，Dai等人列出了以下4个标准:(1)根据影像学结果或术中发现判断肿瘤是否浸润邻近结构；（2）Ki-67指数.3%，每个月增长速度>2%;(3)目前的治疗不能控制肿瘤生长和/或激素分泌超量；（4）术后6个月内肿瘤复发。
垂体腺瘤的遗传改变
WHO 2017年报告将表2中列出的项目列为遗传易感性（genetic predisposition.）。
表2 WHO 2017年垂体腺瘤的遗传易感性。
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相关基因 |
腺瘤亚型 |
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综合征型疾病 |
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多发性内分泌瘤病（MEN）1型 |
Menin |
生长激素细胞/泌乳素细胞 |
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多发性内分泌瘤病（MEN）4型 |
CDKN1B |
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SDH相关家族性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤综合征 |
SDHx |
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Carney复合征 |
PRKAR1A/ARKACA |
生长激素细胞/泌乳素细胞 |
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McCune–Albright综合征 |
Mosaic GNAS |
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神经纤维瘤 |
NF1 |
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DICER1综合征 |
DICER1 |
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孤立性垂体病 |
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家族性孤立性垂体腺瘤 |
AIP |
生长激素细胞 |
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X-连锁肢端肥大巨人综合征 |
GPR101 |
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家族性孤立性垂体腺瘤 |
未知 |
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只有5%的垂体腺瘤，可能是由于一种遗传疾病，有种系突变，而大多数垂体腺瘤是散发性的。在家族背景下发生的肿瘤通常更具进袭性，可能出现在较年轻的年龄，有较大的肿瘤大小，表现出更强的侵袭性，并且通常对生长抑素类似物和多巴胺激动剂的标准治疗有耐药性。
近年来，有一系列关于垂体腺瘤和垂体肿瘤的基因改变的文章和综述发表。特别是Neou等人通过RNA测序确定了134例垂体肿瘤的转录组学，发现6个不同的组与WHO 2017组织预后分类相关(表3)。
表3转录组和WHO2017垂体腺瘤亚型。
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转录组 |
WHO2017垂体腺瘤亚型 |
转录组信号 |
基因状态 |
其他 |
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t1 |
明显库欣微腺瘤 |
高细胞周期和低炎症 |
USP8-突变组 USP8-野生型组 |
SSTR5 蝶窦侵袭/更具进袭性 |
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t2 |
泌乳素细胞 |
高MYC靶 |
多巴胺受体2 |
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t3 |
静默性促肾上腺皮质激素大腺瘤 |
低上皮-间叶细胞过渡 |
显示促性腺激素细胞信号 |
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t4 |
促性腺激素细胞腺瘤 零细胞腺瘤 |
高氧化磷酸化 |
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t5 |
促甲状腺素细胞腺瘤 稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤 多激素PIT-1阳性腺瘤 |
高干扰素-α和-γ |
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t6 |
生长激素细胞腺瘤 混合GH-PRL腺瘤 |
高干扰素-α和-γ |
GNAS突变GNAS-野生型 |
多巴胺受体2 SF1 |
结论
通过对遗传和表观遗传变化的分子病理学分析，揭示了垂体腺瘤的发病机制，但目前仍难以在日常应用中应用。WHO 2017中的垂体腺瘤组织学分型是一种垂体前叶激素及相关转录因子表达的免疫组化方法，虽然存在一些问题，但相对简单和通用。
我们相信，在组织病理学分类中反映分子病理学结果将使预后更加严格，并能有效地估计治疗反应。