以颅内多发病灶为主要影像学表现的桥本脑病一例报告并文献复习分析
1临床资料
患者女性，63岁，自2007年开始逐渐出现对突然出现的事物异常害怕、恐惧，日常生活行为变得懒散，并常出现发作性头昏，无天旋地转感，无耳鸣及视物成双，持续数分钟后可自行缓解，未及时就诊。
2012年患者逐渐开始出现记忆力、判断力、计算力下降，如丢失钥匙、落下行李、买菜不会算账等，2013年记忆力、计算力等进一步下降，性格改变、情感淡漠，出现行走不稳、步幅变小、抬腿迈步困难，上楼梯尤甚，平路行走时似前冲，仍未及时就诊。
2014年患者行走不稳进一步加重，由勉强独立行走逐渐发展至需要搀扶下才能缓慢行走，同期患者日常生活能力进一步下降，不修边幅、穿戴随意。
2014年5月于某医院就诊，诊断“脑白质疏松症”，予以多奈哌齐等治疗，症状改善不理想，于2014年7月在某医院住院治疗，认知功能稍改善。
2015年4月患者因生活能力下降、行走不稳加重在我科就诊，查简易智力状态检查量表(MMSE):21分;血、尿、便常规正常，血生化正常;风湿3项:C-反应蛋白(CRP)17.6mg·L-1(0.0~5.0mg·L-1)，血沉(ESR)99.0mm·h-1(0.0~15.0mm·h-1);甲状腺功能7项:三碘甲状腺原氨酸(TT3)1.30nmol·L-1(1.34~2.73nmol·L-1)，抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)37.73IU·ml-1(0.00~4.11IU·ml-1)，抗甲状腺过氧化酶抗体(TpoAb)>1087.0IU·ml-1(0.0~9.0IU·ml-1)。
神经电生理:脑干诱发电位示左侧外周至脑桥段传导功能轻度异常，右侧外周及中脑段波幅偏低;脑电图中度异常(表1、图1)。甲状腺及颈部淋巴结彩超提示甲状腺多发低回声团伴实质回声不均，考虑结节性甲状腺肿可能。
颅脑CT平扫(图2A、B):脑白质缺血性改变，多发腔隙性脑梗死;双侧基底节区对称性斑点状钙化，多考虑退变所致。
头颅MRI平扫(图3a~d):脑实质多发异常信号影，多发腔梗，脑白质脱髓鞘，脑萎缩。
MRA(图3e):考虑脑动脉轻度硬化。增强MRI(图3f):脑实质多发异常信号影，未除外海绵状血管瘤，多发腔梗，脑白质脱髓鞘，脑萎缩。
于2015年4月23日行腰穿，脑脊液(CSF)压力为250mmH2O，CSF常规及生化均正常，CSF蛋白质2项:免疫球蛋白G(IgG)37.1mg·L-1(10.0~30.0mg·L-1)。2015年4月30日复查腰穿，CSF压力为180mmH2O，复查常规、生化均正常，CSF蛋白质2项:IgG为45.7mg·L-1，CSF和血清均未出现IgG型寡克隆带，CSF副肿瘤综合征相关抗体(抗Hu抗体IgG、抗Yo抗体IgG、抗Ri抗体IgG、抗Ma2抗体IgG、抗Cv2抗体IgG、抗Amphiphysin抗体IgG)均阴性，两次CSF细胞学可见小淋巴细胞。
疑诊HE?
2015年5月8日开始静脉点滴甲基泼尼松龙冲击治疗，500mg3d，250mg3d，120mg3d，后以泼尼松片60mg口服维持治疗。
2015年5月15日复查甲状腺功能7项:FT33.24pmol·L-1(3.67~10.43pmol·L-1)，TT30.67nmol·L-1，TgAb32.35IU·ml-1，TpoAb808.1IU·ml-1;脑电图中-重度异常(图1)。
经治疗后患者认知功能损害及行走不稳稍改善，出院后坚持服用改善脑功能药物并行激素减量治疗，上症未再加重。
2015年9月再次在我科复诊住院治疗，入院后查MMSE为20分;ESR、CRP正常;甲状腺功能7项中TpoAb47.1IU·ml-1。
肌电图:双下肢腓总神经动作电位波幅降低。脑干诱发电位波幅稍低。脑电图:中度异常脑电图(与2015年5月15日图比有改善)(图1)。
颅脑CT(图2C、D):右侧基底节软化灶;脑白质缺血性改变，脑萎缩。复查颅脑MRI(图3j~k)提示多发腔梗，脑白质脱髓鞘，脑萎缩;脑实质多发点状低信号影，考虑HE改变。继续行口服激素、营养神经等对症治疗，经治疗后患者认知功能损害及行走不稳稍改善，出院后坚持服用改善脑功能药物及激素维持治疗。
2015年10月19日患者因严重骨质疏松、骨折等不良反应停用泼尼松。2016年4月患者来我院复诊，症见:行走不稳，行走时害怕跌倒，反应稍慢，记忆力等高级皮层功能减退仍有遗留。
神经系统查体:言语逻辑基本正常，但语调低平，反应稍慢，时间、空间定向力等高级皮层功能下降;四肢肌张力增高，双下肢4-级，双上肢肌力5级，慌张步态，复合感觉减退;左侧肢体腱反射活跃，右侧肢体腱反射亢进;右侧腹壁深反射活跃;双下肢踝阵挛(+)，右侧巴氏征阳性，左侧病理反射未引出;余神经系统查体未见明显异常。MMSE为21分，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、ESR、CRP正常，甲状腺功能7项中TgAb11.69IU·ml-1、TpoAb532.4IU·ml-1。
脑电图:中度异常脑电图(图1)。肌电图提示脑干诱发电位传导功能异常，累及双侧听神经至脑干段。甲状腺及颈部淋巴结彩超:(1)甲状腺低回声团，考虑结节性甲状腺肿可能;(2)甲状腺回声不均伴血流信号丰富。
颅脑MRI(图3i~q):多发性腔隙性脑梗死，脑白质脱髓鞘，脑萎缩;结合病史，不除外HE;MRA考虑脑动脉轻度硬化，患者及家属拒绝复查腰穿。予改善脑代谢、营养神经、改善肌张力等对症治疗。2016年5月4日复查甲状腺功能7项中TgAb10.91IU·ml-1、TpoAb562.2IU·ml-1。
该病例主要诊断:(1)HE;(2)脑小血管病。现仍追踪患者，目前口服中药并行改善脑循环等对症治疗，患者生活基本可自理。
2讨论
本例患者为老年女性，隐匿起病，渐进性进展，以认知功能减退、行走不稳为突出临床症状，主要表现为反应稍慢，记忆力、计算力、理解力、判断力差，行走不稳，步幅变小，抬腿迈步困难，前冲步态，行走时害怕跌倒。
多次查血清TgAb、TpoAb均明显升高;CSF检查提示IgG升高;脑电图异常;多次头颅MR平扫及增强提示脑实质内多发异常信号影;临床症状经激素治疗有效，且同期甲状腺抗体下降。
随访过程中发现，患者临床症状的波动与TgAb、TpoAb变化以及脑电图、影像学改变基本一致，故根据Peschen-Rosin等[1]提出的诊断标准，该患者HE诊断明确。
HE是1966年由英国学者Brain等首次报道[2]，流行病学显示该病发病率为2.1/100000，多见于中年女性[3]。截至2013年，国内学者共报道了31例HE患者，其中男6例，女25例[4]。HE病理改变主要为脑实质内毛细血管周围、动静脉、脑膜血管周围特别是以静脉为中心的淋巴细胞浸润及髓鞘和(或)轴突损害[5]。HE的确切发病机制至今尚不清楚，具体机制[6]可能是免疫复合物沉积于血管壁致血管炎，从而导致脑灌注不足，这种理论同甲状腺功能亢进合并颅内动脉狭窄的机制假说一致。Nolte等[7]已经通过尸体解剖证实此类患者血管壁的淋巴细胞浸润。
影像学上大部分HE患者的CT、MRI无明显特异性改变，或MRI显示非特异性大脑皮质下白质区T2WI、FLAIR高信号，随着病情好转，白质区高信号可以恢复正常[5]。
Su等[8]报道1例HE患者磁共振波谱成像呈N-乙酰天门冬氨酸/肌酸、肌醇峰降低，胆碱、脂质和乳酸峰升高，提示炎症改变，尚无磁敏感加权成像序列(SWI)报道，我们的观察填补了这一空白。
本例患者MRI表现除文献报道脑白质改变外，SWI提示脑内多发点状磁敏感效应，提示患者存在脑小血管损害，结合CRP、ESR、CSFIgG升高，我们进一步推测患者除了患有HE之外，还可能合并脑小血管病(CS-VD)中的脑淀粉样血管并相关炎症(CAA-I)。
脑小血管指脑的小的穿支动脉和小动脉(直径40~200μm)、毛细血管及小静脉，它们构成了脑组织血供的基本单位，对脑功能的维持起着重要作用。CS-VD泛指上述小血管的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征[9，10，11]，病理学表现包括纤维素样变性、淀粉样变性、出血、闭塞等改变，而不是动脉粥样硬化[12]，其中淀粉样变是脑小血管病常见的一种病理改变，在老年人颅内小、微血管病中尤为常见，主要病理特征是β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)在大脑皮层及皮层下、软脑膜中及小血管的外膜沉积[13]。若颅内血管Aβ沉积的患者中同时存在血管炎症，称之为CAA-I。
CAA-I在其他文献又称为脑淀粉样变性相关原发性中枢神经系统血管炎、中枢神经系统淀粉样血管病和肉芽肿性炎、脑淀粉样炎性血管病、脑淀粉样血管炎、β淀粉样蛋白相关性血管炎[14]。
CAA-I病理主要表现为大脑皮质及软脑膜等处细胞浸润或呈肉芽肿样改变，常伴有微小出血灶，亦可表现为多发梗死灶[15]。认知功能障碍是CAA-I最常见的临床表现，包括记忆缺失、失用、执行能力障碍、判断力受损等，最后导致严重的痴呆及行为受损;其次是头痛、癫痫发作;最后是局灶性的神经功能缺损[16]。此类患者ESR和CRP通常是正常的，部分可见轻度升高[17]。CSF可能是正常的，但往往显示细胞数增多和(或)蛋白轻度升高。在炎症急性期可在CSF中检出抗淀粉样蛋白自身抗体，而在缓解期其恢复到对照水平[18，19，20]。
CAA-I的MRI影像表现为对称或者非对称性的、斑片状或者汇合性的T2像或者是T2-FLAIR像的高信号伴或不伴有水肿，并且有些患者会有脑膜或脑实质的强化，SWI显示多发的皮质或皮质下的微出血;但亦有部分CAA-I无微出血灶及T2-FLAIR高信号[16，21]。
本例患者临床上存在认知功能障碍以及神经功能缺损症状，结合ESR、CRP、CSFIgG等炎症指标升高，以及糖皮质激素治疗可使症状及相关炎症指标下降，同时MRI影像学上存在脑内广泛的白质改变，多次复查颅脑MRI显示在侧脑室旁及其皮质下的白质可见T2/Flair序列高信号交汇区、脑实质萎缩、脑内多发点状磁敏感效应异常信号，故我们考虑该患者为HE合并CAA-I可能。但由于CAA-I病变部位通常在皮质及皮质下血管，而白质、深部灰质团块和脑干基本不受累，这与本例患者颅脑MRI所显示病变部位不太一致。
综上所述，我们大胆提出以下假设:
(1)HE的MRI表现除文献提到的非特异性大脑皮质下白质区T2WI、FLAIR高信号外，还可表现为SWI显示多发的皮质或皮质下的微出血，提示HE是CS-VD的一个重要危险原因，可能存在脑微出血风险。MR的SWI序列有助于提高HE微出血的检出率。
(2)HE所致脑静脉系统为主的改变可能为淀粉样物质沉积，可造成小血管炎症改变，继发微出血，但这有待于进一步脑活检确认。
(3)CAA-I中淀粉样物质除存在于脑皮质外可能还存在于基底节区等脑深部。我们将继续随访该患者，复查相关指标，建议患者必要时行脑活检。
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文献出处：陆清红,孔繁鑫,虢周科.以颅内多发病灶为主要影像学表现的桥本脑病一例报告并文献复习分析[J].现代医学,2018,46(06):709-714.