本文主要向各位读者介绍动脉自旋标记（Arterial Spin Labeling ， ASL）技术近些年来的发展。在ASL数据采集的信噪比以及采集速度等方面近年来已有大量成果面世。通过引入新的分析策略，提高了标记效率、减少了人工的影响并估计了灌注外的其他相关的生理学参数，使得asl技术成为临床医生手中重要的辅助工具。在简要介绍asl技术的基本原理后，本文回顾了包括血管局部成像以及速度选择型ASL（vascular territory mapping and velocity selective ASL）在内的新趋势和新变化。此外本文还会回顾最近用于减少局部容积效应（Partial Volume Effects）和生理噪声的处理方法。随后会介绍使用ASL数据计算除灌注外的其他生理学指标的新研究。最后再回顾ASL技术的最新应用。本文发表在Neuroimage杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。 思影曾做过一系列ASL相关的文章解读或者介绍，欢迎点击浏览链接，感谢帮转：
Radiology：大脑动脉自旋标记（ASL)灌注方法介绍
MRM:基于ISMRM研究与欧洲痴呆研究动脉自旋灌注成像临床
Molecular Psychiatry：海马及其相关网络在电休克抗抑郁
磁共振到底有几种“灌注”？！
ASL多模态研究：糖尿病多发性神经病变的一种基于大脑
青少年心血管风险因素与脑血管结构及功能指标间的联系
AJP:使用ASL灌注导向的经颅磁刺激治疗强迫症
介绍：
现代医学影像技术的主要研究目标在于超越以往对组织形状、大小以及纹理信息在内的定性分析，进入医学影像定量分析的世界。而由于ASL技术可以定量地测量大脑的灌注情况，成为目前最为流行的成像技术。大脑的灌注量作为一个广受关注并可用于说明组织代谢以及工作情况的指标，可以定义为单位时间内流入单位质量组织的血液的体积。因此它被证明是研究脑功能以及作为临床研究的强大工具，但是它仍是一项在不断发展的新技术。ASL技术的在概念上其实是相对较为简单，它类似于PET这样依靠示踪剂进行定量测量的灌注测量技术，但是ASL技术是通过磁场使水分子发生磁性翻转，引起在核磁扫描设备中信号的变化，从而通过标记像与控制像的计算得到大脑的灌注量。相对PET这样依赖外源性示踪剂的成像方法来说，ASL技术使用的示踪剂就是血液本身。当这种标记过的血液流入组织时就会引起组织中可用磁化的减少，因此在标记位置下游采集到的图像会显得暗一些。通过计算一系列标记像与控制像的差值，就可以求得在标记期间流入器官的血液体积的多少。举个例子，ASL最常见的用途就是大脑的灌注成像，即在血液流经颈动脉和椎动脉进入大脑前对其进行标记。经过一个短暂的延迟就可以获得一个标记过的大脑影像。随后采集第二张大脑影像，但是在第二次的采集中不进行血液的翻转磁化，只是用作任何标记脉冲处理的控制像。这两张图像的差值与灌注率大致成正比，如图1所示。根据研究的需要我们也可以采集成对影像，从而获得关于灌注的时间序列，来研究在任务刺激下大脑灌注的变化。
ASL技术的主要改进在于标记方法的改变。如同脉冲式ASL技术一样，可使用一段长的翻转脉冲使得流经颈部范围的血液被标记，或者使用一大段短脉冲构成一个长段的翻转脉冲来对血液进行标记。这就是连续标记(CASL)和伪连续标记ASL(PcASL)技术。近来研发的速度选择标记(Velocity Selective)可以只对运动自旋进行标记，而对标记位置没有要求。通常来说，ASL差值图像与灌注速率成比例，但是不同的技术有所不同。自ASL技术发明以来已经有针对不同模型ASL技术的研究，并与其他类型的灌注测量进行比较。ASL技术发明的同时，血氧依赖信号（BOLD）效应也同时被发现。但是直到最近5年，ASL技术才被神经影像领域广泛运用。这很大程度上要归功于技术的综合进步。该技术最初的问题在于其较低的信噪比和低时间分辨率。随着并行成像的出现，以及伪连续标记和背景抑制方法的发展，现在可以在兼顾一定的时间分辨率和数据质量的情况下采集ASL数据，使得ASL技术成为一种强大的定量测量成像工具。ASL技术应用的另一个瓶颈在于被试个体特异性对于分析有较大的影响。直到2014年，该领域的研究人员才在一起为ASL技术的推广应用提出了一系列建议，并将其作为标准来实现与推广。而这些标准一般来说就是ASL技术应用的最优方案。由此各设备供应商都推出了符合标准的ASL脉冲序列。本文将重点介绍ASL技术研发的最新进展。如前所述，近年来图像的快速采集技术已经取得了很大进展，提高了数据的信噪比和采集速度。此外除灌注外，ASL技术也引入了一些新的策略来提高标记效率，减少伪影并估计其他生理学参数。因此ASL技术也多了许多新应用。需要注意的是：本文将只关注ASL在神经成像领域的应用。
速度选择与加速标记方法
ASL技术应用的一个主要挑战在于其低信噪比和低时空分辨率。造成其低信噪比的主要原因在于其只有部分标记血液进入体素。另外，当标记的自旋血液达到体素时，在传输过程中自旋的程度已经有所减弱。在标注血液到达时间内，由于T1弛豫会使得约50%的标记失效，传输时间越长则丢失的标记越多。由于白质中的灌注速率较低，标记传输时间长，使得在白质中信噪比的问题最为严重。虽然对于白质的ASL成像在技术上可行，但是由于白质ASL成像需要较长的扫描时间，且数据质量较差，导致往往不会对白质的灌注进行分析。1999年通过引入速度选择性饱和脉冲序列（Velocity-Selective Saturation Pulses）解决了这个问题，同时也应用到了人体的研究中去。这一概念相对简单，即在目标区域的上游位置使得运动的血液被标记，由此构建动脉标签，而不是在目标区域的上游使其自旋翻转，而且标签的数量可以忽略不记。动脉饱和最初是通过一个90°脉冲来实现的，该脉冲首先使磁化进入横断面，然后是两个或两个以上的绝热180°脉冲，周围是一个净零力矩的梯度脉冲。这导致自旋在编码速度阈值以上时发生相移，而在编码速度阈值以下的自旋则会恢复相位相干。最后，磁化被返回到Z轴一个90°的脉冲，在理想情况下，这个脉冲序列之后，动静脉的自旋是饱和的，静止的组织其自旋是不受影响的（图2）。为生成合适的控制像，会再次施加相同的预处理脉冲序列，但是不施加速度梯度编码因此将所有的自旋返回纵轴。需要注意的是，这种处理对于每个单脉冲获得的翻转角度十分敏感，由于绝热脉冲对非均一性的磁场更加稳定，因此在大多数实现中多使用绝热脉冲。
但是这一策略还有一些短板存在。首先是在标签中包含了饱和的动脉自旋，而非翻转，因此放弃了一半的标记血液。其次，这种速度编码梯度会产生不想要的涡流，并在过程中对图像进行梯度加权，而非原先需要的控制像。这就会导致在计算标记像与控制像的差值之后，将在灌注量的计算上引入不必要的误差。弥散敏感性问题尤其需要注意，因为ASL的差值图像对于脑脊液会产生与灌注无关的大信号。最后，由于其输入的标记血流团块要远小于PcASL序列，这也降低了信噪比。然而，从引入绝热脉冲开始，在这些问题的缓解已经取得了稳步的进展。Guo通过使用一个经过精心设计过的BIR-8脉冲序列大幅度降低了涡流以及弥散的影响（图3）。若要更进一步降低其影响还可以连接二到三个乃至更多的标记脉冲以达到一个较长的标记输入，由此提高ASL数据的信噪比。
近来，Qin等人引入了一种组合的脉冲序列，这种序列可以在一定的速度范围内翻转运动自旋的磁场方向，而对于其他速率的对象磁化不变。这是一个类似于k空间激励的，类似于速度相位激励的编码形式。可以将其想象为以一个180度的hard pulse脉冲遍历k空间，该脉冲被分成相等的段（图4）。添加了一组额外的180°重新聚焦脉冲，以在整个过程中重新聚焦离共振效应。结果，他们证明了该技术可以产生在信噪比方面可PcASL媲美的ASL图像，但对推注到达时间变化不敏感。该团队还能够使用该技术显著提高非造影血管成像质量。
Figure 4数据选择性翻转脉冲
由于血液进入大脑时血液会减速，因此大脑的灌注测量也是速度选择性标记中较为关注的问题。其面临着如速度选择性的误差等挑战，但是也存在着获得高质量数据的可能性。Schmid使用一种与速度选择编码类似的思路，提出了基于加速度的标记(Acceleration Selective Labeling)选择方案。加速度编码可使用与速度编码的情况类似的原理来实现，但是其编码对梯度脉冲进行设计，使其0阶矩和1阶矩均为0。速率选择与加速度选择性标记方法仍在研究与开发之中，我们期待他们早日克服存在的问题，尽快实际应用开来。如果您对ASL及磁共振数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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血管区域成像（Vascular Territory Imaging，VTI）
在如颈动脉狭窄，颅内动静脉畸形这类血管受损的临床病例中，对大脑灌注区域的了解可以提供重要的信息，并且需要向每个区域提供侧支供血的信息。通过对PcASL序列的调整，使其只对流经特定标记平面特定区域的血液进行反转，就可实现对血管的选择性标记。Richter等人在一项研究中将该技术应用于闭塞性疾病血流供应重组的情况，提供了该技术应用的一个例子（图5）。VTI当前通常依赖于沿RF脉冲之间沿标记平面的附加梯度脉冲的应用，以及对RF脉冲序列的线性相移。平面梯度引起的附加流动会积累一个额外的相移Δϕ，根据其位置标签内的平面：
式中γ为旋磁比; Gz,ave为平均切片选择梯度; G0,x,k以及Go,y,k为第k个射频脉冲处横向x以及y梯度的零力矩；x, y, z表示标签相对于等角点的位置。下一个射频脉冲的相位必须随之调整，以匹配所需位置的相位增益。因此，只有在想要的位置旋转才能保持旋转锁定状态并变成反转。血管编码的PCASL (Vessel-encoded pcasl，Ve-Pcasl)是由Wong首先引入的，它使用常数梯度沿着自旋反向流动的标记平面产生周期性的带状反应。这样，通过调整面内梯度，使两个容器分别位于标签和控制区域内，使它们之间的相位差为180°(见图6左图)。通过扩展此概念，可以使用Hadamard编码方案在多个ASL图像采集上标记不同的血管组合。
Gx和Gy表示允许在标记平面内标记单个血管的附加平面内梯度。这些梯度在射频脉冲之间的间隙中发射，通常与切片选择性梯度的相位重置同时进行。在控制情况下，射频脉冲的符号每隔一个脉冲交替出现。
为避免在数据采集时根据被试的体质问题对标记方案进行耗时的校准处理并促进临床使用，非计划性的Ve-Pcasl已得到普及。我们基于总体平均的血管解剖学信息可以构建一套标准化的血管编码设置。不需特意将标注与对照平面小心地放置在目标血管上，而是假设所有对象均有固定的梯度幅度和方向以及相位移。随后可通过聚类算法求得每个血管对每个体素的贡献率。其中最常用的就是K-mean聚类算法，它通过对所有血管编码图像中具有类似反演属性的体素进行聚类分组，将关注影像划分为若干个区域。这种聚类方法适用于任意多数量的编码处理。但是其对识别来自多个源头区域多个血管的个体贡献仍具有挑战。为了确定单个血管对如分水岭区等混合灌注区的贡献，可以用线性分析补充-均值聚类或用贝叶斯推断模型代替。
Ve-PcASL也被应用于在缺乏解剖信息或是标记平面内血管位置未知情况下区域灌注量的测量，如图6中左图所示。血管位置的盲检以及区域性灌注量的测量可以通过采用带随机方向以及空间的大量步长编码来确定，抑或是采用贝叶斯推断模型也是可行的。在最近的研究之中，对于Ve-PcASL主要的优化方向在于信噪比与扫描速度的提高。Berry等人提出一种介于傅里叶变换估计信噪比的优化编码模式，这种处理模式可以用于任何数量和任意血管的分析。Zhang等人随后提出了一种快速无规划的Ve-Pcasl方法，该方法通过标签位置的交错排布以及不同编码步骤的有效控制来减少采集时间。
Figure 6选择性标记实现示意
作为Ve-PcASL的备选项，Helle等人引入了一种超选择性的PcASL使得我们可以对各个血管进行标注。该方法中在每个反转脉冲之后层内体素的血流都会随之旋转，因此该方法可以放置一个在颈部以及其他任意位置的环形标记区域，来实现对特定血管的标注。通过改变横向梯度的振幅，可以调整标记点的大小，从而提供对单个灌注区域的精确测量（图6右）。相较于Ve-Pcasl，超选择性的PcASL并不要求特别复杂的后处理来识别特定血管的灌注量。但是它要求针对被试解剖信息的精确定位标记点。
ASL信号建模
对以灌注测量为主的生理参数量化激发了ASL技术的发展。在ASL的相关研究中，Buxton等人引入了单腔室模型可做为常用的处理标准，Alsop等人对于标记后延迟（PLD）的连续标注的解决方案也是推荐常用的实施方案。而这两者的主要差异在于前者假设当血液流入体素时，血液随着组织的T1弛豫，而后者假设其与动脉有相同的速率继续弛豫。该模型对asl信号的变化进行了简化，然而人们通常认为asl信号的变化要更加复杂，因此提出了更加完整的模型来捕捉asl信号的变化。其他包括Look-Locker或者finger-printer采集在内的ASL采集方法，也对模型进行了改进以应用这些高级的采集技术。如下文所要讨论的那样，该研究主要集中在一个和两个分割区域的的模型上，以及传输过程中动脉标记分散情况的讨论。同时也研究了血管渗透性等其他因素。最开始，研究人员通过Bloch方程对磁化血液的流入流出进行建模。在单腔室模型中假设血液进入动脉成像的体素体积，假设水由动脉到组织的交换是全面且瞬时的。就是假设成像体素内两者可以充分混合（图7最上面）。使用单腔室模型来描述 ASL 信号的主要问题是混合腔室假设在实践中并不适用。血管水分与组织瞬时交换的基本假设意味着，在整个 ASL采集期间，体素中的水分会随着组织的 T1而弛豫，而实际上，一部分血液在进入组织本身之前就伴随着 T1弛豫。由于血液中自由水的弛豫时间要长于组织水中的弛豫时间，这就会导致在实际采集中标记水的整体弛豫率较低。另一个可能导致误差的点在于其假设动脉中所有血液都与体素中的组织进行交换，而实际上，一部分到达组织的血液却没有与组织发生水交换。双腔室模型（如图7中间部分所示）通过在体素内引入另一个血液输入的腔室来矫正前一模型的影响。血液腔室之间的水通过半透膜在血液腔室和组织腔室之间进行交换。当我们承认这种交换时，可借助渗透率表面积乘积来表示。当假设组织室与血液室之间没有标记水的交换时，这种借助半透膜进行的交互就不是必要的了。相反，要是我们假设对体素的输入包括两个部分，一种是组织腔室馈入血液并被完全吸收的部分。另一种是不与组织发生交互直接通过的部分，那么在实际计算时则采用不同参数（如图7最下部分所示）。
在最近的研究之中，为了利用ASL进行识别（如图8所示），Su等人对双腔室模型进行了修正，以捕获历经体素而无交互的血液的影响。
Figure 8不同模型拟合效果对比
不同编码方法在使用图7的中间面板中的双室模型(没有通过动脉)时形成的信号，ASL信号模型在标记物移动通过动脉室进入脉管外室时捕获标记物在体素中的浓度。通常，观察到的信号是两个室的总和，除非在采集期间动脉室受到抑制。该模型已经做出了许多努力来整合血液中水分子到达成像体素时的分散效果。动脉输入函数（ Arterial Input Function，AIF）将到达组织体素的标记浓度描述以时间为变量的函数。CASL理想的动脉传输函数应该是有延迟的，这就表明标记团块到达成像体素的方式与到达标记平面的标记方式一致。早期的研究中只考虑到了动脉标记T1弛豫以及标记团块由标记平面到成像平面的传输时间或者说是团块的到达时间。但是，这样的公式并不准确，因为在实际操作上，标记的自旋会以不同的速度到达成像体素，因此会造成分析上的误差。早期的研究中，Hrabe和lewis使用一个包含高斯核的函数来捕获这种变化的效应。Gallichan等人介绍了另一种层次模型，其可以捕获到层流速度分布对到达时间的影响。然而最近，Chappel等人的工作表明伽马变量函数更适合在动脉输入函数中观察到离散度。
生理噪音矫正
ASL数据由于受到心脏跳动以及呼吸运动的的影响，使其信噪比天然的低。近年来有许多方法对生理噪音进行矫正，提高了数据的信噪比和稳定性。一般来说对ASL影像的生理噪音矫正方法多来自于对功能核磁影像的拓展。其中较为通用的一个算法就是RETROICOR，这种算法用一种低阶的傅里叶序列对生理噪音的成分进行建模。但是这种方法需要额外采集这些生理噪音的时间序列从而通过线性回归的方式去除其影响。Restom等人对该方法进行了拓展。特别是在考虑到噪音对控制像相对于标注像的影响时，利用该过程对噪声进行矫正的效果会受到建模所作假设的影响。CompCor方法不需要进行额外的记录工作，相较于前面提到的RETROICOR方法有所改进。这种方法使用解剖学数据结合ASL时间序列的方差来识别灰质白质和脑脊液，其中白质和脑脊液的信号的变化被认为是由生理噪声引起的，而非神经元激活导致的。这就假设主要的神经激活来自于灰质区域。随后可以通过主成分分析（PCA）算法提取出白质以及脑脊液中由于心跳以及呼吸造成的信号波动。从而在后处理中对其进行回归，或者作为协变量在一般线性模型中进行回归。这种方法也是从功能影响数据的处理中获益的。
局部容积效应矫正（Partial Volume Correction）
ASL数据中的局部体积效应主要来自于数据采集中过低的分辨率。通常来说一个体素在成像时是掺杂了灰质白质和脑脊液信号的，但从结果来说asl信号其实是来自于三类组织信号的平均加权。造成这种局部容积效应的另一个原因在于核磁影像采集时产生的模糊。由于局部容积效应的影响，除了模糊的组织之间的边界外区域的灌注量常会被低估，为了解决这一问题，就发展出了局部体容积矫正方法（Partial Volume Correction，PVC）。这其中最主要的一种方法就是线性回归分析。它假设一个未知成分可根据下列公式由灰质白质和脑脊液信号有机构成：
其中ΔM 是标记像与控制像之间的磁化之差，i表示组织类型，GM表示灰质，WM表示白质，CSF表示脑脊液，Mi表示i型组织的控制磁化。其他已知的因素包括由Pi给出的成像体素中 i 型组织的先验概率，以及 mc 给出的测量控制磁化强度。因此，人们可以为这个区域的信号建立一组超定的线性方程组，然后用线性回归求解未知参数。然而，这种恒定性的假设导致通过这种方法纠正的图像存在固有的模糊。为了消除这种模糊或整体平滑的影响，我们使用了修改过的最小平方，通过去除区域回归分析中的异常值。另一个主要的PVC方法就是贝叶斯推断ASL（Bayesian Inference for Arterial Spin Labelling，BASIL）方法。这种方法用概率非线性最小二乘方法不断迭代计算修正灌注值。简单来说就是在灌注前的似然项以及自适应空间平滑的帮助下，利用贝叶斯推断框架计算给定数据量化参数的后验概率。上述方法中的各个组织概率可通过T1像以及临床模板来求得。而其他为了提高PVC分析精度的方法并未对高分辨率的T1结构像进行分割，而是采用Look-Locaker EPI方法获取组织概率图。Bruening等人还提出了一种改进的PVC方法，它利用高维的空间结构信息将分析的核由二维升级到三维空间以降低由于体素多信号元的混合效应。
灌注外ASL与其他生理指标分析
在ASL相关技术应用中最令人兴奋的就是利用它测量灌注以外的其他生理学参数。这其中有的会对ASL数据的采集方案进行调整，有的则是将ASL技术与其他测量方案一起做耦合分析。举个例子，只要简单调整标记时间就可以获得动脉血容量的定量测量图像。这就是动脉自旋标记体积测量（Arterial Volume by Arterial Spin Tagging， AVAST）技术的应用实例，该技术中选择的连续标记实验的标记时间与标记血团到达时间大致相同。因为标记的自旋还没有进入组织，所以观察到的asl信号主要是动脉血，同时它还产生一个动脉血容量的加权图像。此外，如果将序列 TR 减少到与大标记团块到达时间相匹配，需要减少标记时间，那么控制像和标记像血管外空间的标记浓度是相同的。在这种情况下，血管外对 ASL 信号的贡献是通过成对差值过程去除的，得到的图像只反映动脉血容量，没有灌注污染。动脉血容量对神经元激活非常敏感，功能磁共振成像可以产生非常高的对比度和噪声比，因为大部分的BOLD信号的效果可由动脉血管扩张控制在30% 左右。血管空间占用(VAscular Space Occupancy，VASO)技术也产生血容量测量，通过使用类似于FLAIR技术的倒置脉冲消除血液的贡献。在最初的实践过程中，需要注射类似GD-DTPA的造影剂，这种造影剂不会穿过血脑屏障。在后来的发展中，这种需要被 IVASO 技术(Inflow-Based Vascular Space Occupancy)所克服，与脉冲 ASL 技术类似，该技术使用选择性和非选择性标记脉冲的组合。通过结合标记脉冲和多相 SSFP 对流入血液的敏感性进行调控，目前在这方面已经取得了进一步的进展。这项技术可以获得高信噪比的动脉血容量定量图像，也可以用于功能磁共振成像实验。综上所述，TRUST采集了几张不同有效回波时间的ASL图像，如图9所示，利用这些图像计算出ASL差值信号的T2弛豫时间。这项技术有一些有趣的特点。第一个是，为了分离静脉血，标记脉冲由一个单一的平板选择性的反向脉冲组成，应用于成像切片的下游，这样返回的静脉血带有标记。第二个有趣的特征是，信号的 t2加权是由紧接在图像采集前施加的t2准备脉冲序列产生的。这一系列脉冲包括90 °脉冲和180 °脉冲，后者使横向平面的磁化翻转多次，同时产生 t2对比度，最后产生90 °脉冲使磁化回到z轴。180°脉冲的符号遵循MLEV模式，以补偿B1场的缺陷。然后可以使用静脉血的T2加权图像来计算T2松弛率。最后，可以通过先前在体外获得的T2-氧合校准数据轻松将T2转化为氧合水平。
QUIXOTIC技术通过速度选择性饱和脉冲和血液反转脉冲的巧妙组合来分离毛细血管后静脉血，从而产生相似的信息。不仅是在主要静脉流域，它还提供了在灰质区域收集静脉血液氧合脑图的能力。在提出的实施方案中，作者证明了可以将这些信息与ASL灌注脑图结合使用，以计算除静脉外的氧提取分数（Oxygen Extraction Fraction，OEF）和大脑中氧气代谢率（CMRO2）的脑图。另外一个受到关注的生理学指标就是动脉传输时间（Arterial Transit Time，ATT）也可以叫做团块抵达时间（Bolus Arrival Time，BAT），其描述了标记的血液团块离开颈部的标记平面抵达大脑所用的时间。有研究表明，通过不同脑区的BAT有着显著的差异。BAT变化的一个来源是在供血动脉之间的速度的差别。例如，椎骨动脉中的速度通常低于颈动脉中的速度。血液流通延迟的另一个原因是更长的行进距离，这在有旁路的情况下是有可能发生的。标记运输中的这些不均匀性可能导致灌注信号定量分析中的重大误差。常用的量化模型依赖于整个脑组织的恒定BAT。为了使定量分析对BAT的差异不太敏感，通常选择较长的标记后延迟时间（Post-Labeling Delay ，PLD）以确保标记进入组织并消除动脉腔的影响。但是，较长的PLD导致更多的标签衰减，因此SNR更低。存在疾病时，BAT（团块抵达时间）的变异会进一步放大。脑血管疾病患者的ASL灌注图像通常显示低灌注区域。然而，难以评估的是在标签信号的大脑区域的信号降低是通过在流动于该区域的减少或通过较长的传输时间造成的。因此延长BAT可导致灌注的欠拟合。BAT脑图提供了补充的临床信息，有助于解释灌注图像并确定侧支通路。为了获取BAT的分布关系，通常需要采集多个不同PLD的ASL灌注图像。通过随时间跟踪灌注信号，我们可以在体素的基础上测量来绘制吸收曲线。基于重建的标记吸收曲线（label uptake curve），BAT可以通过寻找标签吸收最陡峭的峰值来估计。但是，这种方法在时间分辨率较低或图像噪声增加的情况下可能导致误差。作为替代方案，可以将单腔室模型拟合到吸收曲线上。通常，需要5~7个PLD才能充分构建标记吸收曲线。最直接的方法是连续获取具有多个PLD的图像。假设一次ASL图像采集大约需要3分钟，这将导致大约15~20分钟的总采集时间，使其不适用于临床。因此，这方面的研究主要集中在开发更有效的方案，以提高采集速度。一个例子是Look-Locker（LL）方案的应用，该方案已显示出可以提高多PLD采集的时间分辨率。 LL方案基于紧随标记脉冲之后的多个图像采集（图10）。由于每次采集代表一个增加的PLD，因此可以有效利用下一个标记期（TR）之前的间隔。但是，LL方案需要较低的翻转角才能获取多个图像。尽管这提高了测量的时间分辨率，但是相对于标准采集方案它采集的数据信噪比是要降低的，因为标签将已经经历了多个脉冲的读出。
Figure 10 Look-Locker数据采集脉冲示意作为替代，已引入时间编码的Pcasl（time-encoded pcasl，te-pcasl）以克服低SNR并在单次扫描中获取多个PLD。基于Hadamard编码方案，te-pcasl在标签和控制脉冲的脉冲串向上分割。在后处理步骤中，可以通过所有图像采集的组合来计算特定PLD的最终灌注图像，以便仅保留一个PLD，而抵消所有其他PLD的贡献。在图11所示的例子中，对于PLD 3相减图像可被计算为以下：
这种方法有两个主要优点。首先，所有采集的组合产生具有大量平均图像，这会提高SNR。其次，通过使用脉冲序列的开始与标签，以及控制脉冲块的图像采集之间的整个时间间隔，可以在原始扫描时间的部分内执行整个扫描，以顺序获取PLD。但是，这种方法也有缺点。由于每个图像都是所有采集的组合，因此会在所有图像中携带如运动造成的伪影。最近，已经有研究表明，可以通过更换用Welsh排列方法的Hadamard矩阵或者通过使用贝叶斯解码方案减小te-pcasl对运动伪影的敏感性。
ASL的MRF方法
Magnetic Resonance Fingerprinting（磁共振指纹成像，即MRF）最初是一种对伪影稳定性的定量弛豫评估方法，而最近又有一种新的评估方法被提了出来，用于在单个时间序列中估算与脑血流以及灌注相关的多个生理参数。通常来说要是想获得其他额外的指标参数需要额外多采集一些影像数据，这使得在临床应用上变得既费时又不切实际。MRF试图通过将观察到的图像时间序列与由独特的ASL信号组成的字典（指纹库）形数据集进行匹配来克服此问题。采集参数的随机化可确保其唯一性，例如标签持续时间，TR，贴标后延迟等。该字典由一个信号模型生成，该信号模型以多个组织参数组合作为输入，例如，每个组合的灌注、血容量、 t1等，基于一个或两个房室模型(如上所述)进行修改后的 Bloch 方程模拟，生成的时间序列(如图12所示)在数据集中创建一个单条目。最后一步是将每个像素的时间序列匹配在字典（指纹库）中最接近的条目。匹配过程实质上是模仿最大似然法来估计给定观察值的一组参数。一旦发现匹配，用于生成数据集中的最佳匹配的组织参数被分配给该体素。在成像体积中的所有体素上重复此过程，以获得大脑的相关参数图。其结果是可以克服人工因素所造成的伪像，诸如噪声，偏共振，运动或甚至欠采样的存在。
ASL的MRF方法仍是个十分活跃的研究领域，其面临的主要的考验包括了字典文件的存储空间要求大，字典的生成以及搜索时间过长等问题。尽管这种计算效率低下，但MRF识别方法的发展还是喜人的，因为它们对伪影具有潜在的稳定性，同时可以从一次扫描中获得多个定量测量结果。
静息态功能连接分析
在没有特定任务或者模型下采集的BOLD加权图像可用于揭示大脑各个脑区之间获得的相关性或者说是静息状态的功能连通性。通常来说通过静息态fMRI采集得到的血氧信号其信号频率都要低于0.1Hz。可以预期的是，这些大脑活动产生的波动在灌注中也有所反映。现在已有研究表明在灌注像中发现了与BOLD像中一样的功能连接网络。考虑到信号的全局性，ASL信号会受到呼吸、心跳以及其他标记波动的影响。虽然BOLD像的静息态影像数据对其更加敏感，可以提供更高的时间分辨率，也更好实现。但是由于ASL可提供具有生理学意义的量化分析，这也是十分诱人的一个特征。虽然通常只是采集ASL和BOLD功能连接的分析，但是包括Loggia在内已有人开始了基于asl的静息态功能网络分析，并发现了与慢性疼痛相关的默认模式网络的改变。随着功能性神经成像领域定量化分析的日益成熟，将ASL技术应用于功能连通性分析的会越来越多。Schmithorst十分大胆地提出了一种ASL与BOLD数据交互采集的测量技术。但是更为主流的研究趋势是BOLD加权的静息态fMRI研究，如同Li和Zhang的研究一样，同时以静息态灌注的ASL测量用于基线活动的测量，或者测量药物对血管的作用等。
应用
自asl技术发布以来，有着大量的研究集中于技术发展，但是这项技术并没有被广大的医疗成像领域所接受。而也有许多的技术变革希望可以克服在信噪比以及时间分辨率上的严重挑战。而在很长一段时间内，都没有明确的技术标准，所以长期以来只有少数设备供货商提供asl测量序列。Asl技术虽然是个十分具有前景的技术，但是只有少数有条件的研究机构有能力开展ASL研究。但是在过去的五到十年中，随着标记方法的不断改进、并行成像技术的成熟、背景抑制以及降噪技术的出现，ASL技术立刻在临床迅速得到普及。当前的供应商在设备上开始提供基于PcASL标准的ASL测量序列。某个组织器官的血液灌注量是衡量活动以及健康的重要生物标记。正如预期的那样，这种非侵入式以及无需造影剂的成像方式的好处已经得到广泛的接受并应用开。这里我们调查了一些asl技术的应用场景，其中包括以神经影像学的应用为主的asl潜在的应用意义。首先，神经退行性疾病和中风的研究推动了ASL技术的发展。最早的一些应用是针对以中风为主的血管疾病。最近，血管健康与神经退行性疾病之间的联系变得越来越清晰，并激发了许多针对阿尔茨海默症和帕金森的灌注影像研究。另一方面，认知能力下降与呈现的低灌注有着密切的联系，这可能成为使ASL数据变为预测轻度认知障碍转变为全面痴呆的一个重要因素。最新的研究也表明灌注信息可以提供关于帕金森严重程度的信息，并给出关于其病因和机制的新见解。由于灌注成像的统计学特性，它可能成为诸如经颅磁刺激、认知训练以及药物治疗干预等措施后执行脑功能纵向研究的关键工具。同时ASL技术受仪器漂移的影响较小，可用于生理参数的量化分析。例如，Buch等人最近的一项研究。对咖啡因和乙酰唑胺的研究强调了ASL技术在探测扫描过程中由药理干预引起的脑功能变化方面的实用性。与此同时，基于ASL-FMRI实验发现了两种不同的精神分裂症治疗药物在影响大脑对情绪刺激的反应方面的差异。在双盲，随机交叉设计试验中，ASL还已用于识别受伽马羟基丁酸（GHB）影响的网络。作为另一个例子，正在进行的一项随机双盲交叉II期研究，以研究他达拉非作为小血管疾病（Small Vessel Disease，SVD）和血管认知障碍（Vascular Cognitive Impairment ，VCI）的治疗方法。ASL的主要应用还包括认知心理学研究。值得注意的是，最近一项针对老年被试的大型研究表明，认知的几种衡量方法与基线CBF之间存在明显的相关性。Buschkuel等以基于ASL功能磁共振成像的任务为例，就研究了N-back任务中工作记忆训练对大脑功能的影响。研究发现，这种表现的改善是伴随着大脑在休息和任务过程中在特定区域的灌注差异改变而发生的。但目前相关研究还处在发展中，获得成果不多。总而言之，本文主要关注的是ASL技术在脑影像上的应用，文章在开始介绍了血管局部成像以及速度选择型ASL在内的新趋势和新变化，并且对一些具体方法进行了介绍和原理讨论。然后，主要讨论了减少局部体积效应（Partial Volume Effects）和生理噪声的处理方法。其中，CompCor的方法在其后的生理噪声矫正中应当会起到更大的作用。最后介绍了使用ASL数据计算除灌注外的其他生理学指标的新研究，包括动脉传输时间、MRF方法以及静息态功能连接等。作者还提示，虽然目前ASL方法主要应用在脑部研究中，但是也要注意到ASL技术应用到以肾脏为主的其他器官的研究也越来越多。Conlin等人最近也在肾脏上对ASL技术和DCE进行了比较。可以在后续研究中进一步关注。
