高危NHL和MM的CAR-T细胞治疗

这几日在BIOCON 2020，欢迎面基+浪

CAR T Cell Therapy in High Risk Non-Hodgkin Lymphoma and Myeloma

先看第一部分，在复发难治的弥漫大B中的治疗

存在未满足需求：30-40%的弥漫大B会复发，二线自体干细胞移植可治愈部分20-50%，大部分在12个月内复发难治，国际多中心回顾性非霍奇金淋巴瘤研究（SCHOLAR-1）对难治性DLBCL患者预后进行回顾性研究：难治性DLBCL患者至下一治疗周期的客观反应率是26%（CR 7%）、总体生存期中位数是6.3个月。而滤泡淋巴瘤中20%的预后极差，并且生存期小于5年。

从结构看CAR T可以起到自主杀伤的效应：不需要APC、不需要TCR和共刺激信号、也不需要MHC

优点：只需一次输注给药、非HLA以来的抗原识别、靶向的抗原可以包括蛋白质、糖和糖酯类、CD4+和CD8+ T制备的都有活性、可以快速增殖且具有持久性、GvHD风险极小

目前在美获批或处于临床研究阶段的CD19 CAR T，kymriah(tisagenlecleucel,ctl019)和yescarta(axicabtagene ciloleucel,kte-c19)，剩下的看点较大的就是通用型UCART19及非病毒载体的

获批的适应症：

  • kymriah：1）25岁以下、患有B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的难治性或二次以上的复发患者；2）≥2轮治疗的成人的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL），其中包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高度B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL

  • yescarta：接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤，包括DLBCL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级B细胞淋巴瘤（high grade B-cell lymphoma）以及由滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL

最早三家的主要临床的基线情况

主要的临床疗效比较

然后看下惰性淋巴瘤中的情况

ZUMA-2是一项多中心、全球性2期研究,评估了KTE-X19用于复发难治性(R/R)MCL患者中的疗效和安全性

患者既往接受了1-5种治疗(包括在BTKi治疗中及治疗后进展，分别62%和26%)，主要终点ORR

  • 初步疗效分析显示，在60例患者中，ORR 93%、CR 67%

  • 意向性治疗分析涉及全部74例患者，ORR 85%、CR59%

  • 中位随访12.3个月（范围：7.0-32.3），有57%（34例）的患者仍在持续治疗中，其中78%是CR

  • 在12个月时，无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为61%和83%

安全性方面，在68名安全性可评价的患者中，CRS和神经系统事件分别占到91%和63%，3级或以上的CRS和神经系统事件分别出现在15%和31%的患者中，无5级CRS或神经系统事件发生，无一例患者死亡

KTE-C19更偏向CD8+及效应记忆型T细胞表型，CD4/CD8~0.7

4周时的MRD：83%检测不到，细胞因子水平升高7天到峰值，颗粒酶B和可溶性PD-L1也同样升高

Gr4 神经毒性的患者有着更高的细胞因子水平

以TP53突变及Ki-67 PI划分的高低危MCL之间没有差异

ZUMA-5研究更新：CAR-T治疗复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，包括接受过≧2线治疗（包括抗CD20单克隆抗体[mAB]联合烷化剂的治疗）的R/R FL（1-3a级）或MZL（结内或结外）

ORR 93% CR 80%，其中FL ORR 95% CR 85%，MZL ORR 81% CR 75%

FL中位反应维持时间（DOR）达到20.8月，相比之下，MZL的中位DOR较短，为10.6月

FL中位PFS为23.5月（MZL 11.8月），FL 12月的OS率为94.3%（MZL 100%，但MZL样本太小）

99%的患者存在≥1级的AE，≥3级的AE占85%，以中性粒细胞减少和贫血最常见。值得注意的是，2例FL患者出现5级毒性，1例是CRS相关的多脏器功能衰竭，另1例认为与Axi-cel无关的主动脉夹层

79%的患者出现CRS，其中≥3级CRS占8%，最常见的发热和低氧血症。在AE处理方面，47%的患者应用了妥珠单抗治疗，17%应用了激素治疗，中位CRS的出现时间是输注后4天（1-15），中位维持6天（1-27）

81例患者（58%）出现神经毒性，其中≥3级的占17%，最常见症状包括震颤（41/81，51%）和意识改变（33/81，41%）。神经毒性中位出现时间是7天（1-177），中位维持时间14天（1-452），7%的患者应用了妥珠单抗治疗，34%应用了激素治疗

在慢淋白血病中的应用：

有过CD19 CAR T和伊布替尼的联合：89% ORR其中61%检测不到MRD，1年PFS及OS分别59%和86%

ZUMA 8、TRANSCEND-CLL-004和JCAR017

CAR T的短期及长期毒性

短期：CRS、神经毒性及血细胞减少

长期：血细胞减少、丙种球蛋白过少、二次恶性肿瘤

然后看在多发性骨髓瘤中的应用，这块大家比较熟悉了，毕竟有中国人民的老朋友LCAR-B38M

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