TMB可能更好的预测Toripalimab治疗GC的OS
近期在Annals of Oncology上发表了Toripalimab在化疗难治型晚期胃癌中安全性和疗效的研究，并且发现TMB可能更适合作为预测OS的biomarker，但是PD-L1表达却不能。
研究背景
胃癌作为全球第五、中国第三高发的肿瘤，通常预后极差，治疗手段有限。除了化疗之外，包括Trastuzumab、Ramucirumab和Apatinib等靶向药物相继获批改善患者OS。
随着PD-1阻断的免疫治疗在多种实体瘤中获批，同样了验证了anti-PD-1治疗在晚期胃癌(AGC)中的安全性和疗效，根据KN-012和KN-059的结果，Pembrolizumab在PD-L1+的AGC患者中显示了22%的ORR(n=36)，而在PD-L1表达未选择的患者中获得了11.6%的ORR(n=259)。FDA基于KN-059的结果加速批准Pembrolizumab用于三线及以上治疗PD-L1+的晚期胃癌。但是在KN-061研究中，Pembrolizumab未能在AGC的二线治疗中显示出对紫杉醇的生存优势。而今年ASCO披露了KN-061的结果，一线治疗PD-L1 CPS≥1的AGC时Pembrolizumab单药也只是显示了对化疗的非劣效。因此AGC的免疫治疗亟需提升疗效，并且需要探索新的预后及预测标志物。
另外，KN062的结果也让我们反思：PD-L1对于GC来说到底是不是一个reliable biomarker？
近来在黑色素瘤、NSCLC的免疫治疗中发现，TMB通常与增强的临床缓解相关，TMB-H的患者通常有着高的ORR和延长的PFS，不过还没有显示是否会给肿瘤治疗的金标准OS带来获益；同样目前也不清楚TMB在晚期胃癌中的临床相关性。
研究结果
患者基线:
Cohort 1入组了58例化疗难治的AGC患者：都是重度治疗，77.6%的患者属于≥3L治疗；而Cohort 2入组了18例先前未治的患者来研究Toripalimab联合化疗一线治疗AGC
安全性：
Cohort 1：最后1例患者入组13 mo后，中位治疗持续时间2.7 mo。任意级别的TRAEs 77.6%(45/58)，≥3级的TRAEs 6.9%(4/58)，治疗引起的死亡在2例患者中发生(分别是1例血小板减少和1例间质性肺病)。25.9%(15/58)的患者经历了20例免疫相关的不良事件(irAE)，包括：7例甲减、6例肺炎、4例血小板减少(其中5级1例)和3例间质性肺病(其中3级和5级各1例)
Cohort 2：在中位治疗时间6.7 mo后，分别94.4%(17/18)和38.9%(7/18)经历了任意级别和≥3级的TRAEs，因TEAE引起的治疗终止有4例：1例Toripalimab相关、3例化疗相关，没有治疗相关的死亡事件。
疗效数据：
Cohort 1：单药治疗组ORR和DCR分别12.1%和39.7%，其中PR 7例、SD16例，TTR 1.8mo，DOR 9.4mo，有3例患者分别在11、12.2和17.4 mo的时候仍持续缓解。
PFS 1.9 mo，OS 4.8mo。
Cohort 2：联合治疗组ORR 66.7%(12/18)，含1例CR、11例PR；DCR 88.9%(16/18)，仍有50%在持续缓解中。PFS 5.8 mo，OS还未到达。
PD-L1的表达 or TMB
在单药组55例可进行PD-L1 IHC评估的患者中，PD-L1阳性和阴性的比例分别14.5%和85.5%。PD-L1+的患者缓解显著好于PD-L1-的患者：ORR 37.5% vs 8.5%, p=0.023；另外PD-L1+患者相比PD-L1-患者有着更高数值的PFS(5.5 vs 1.9 mo, P=0.092)和OS(12.1 vs 5.3 mo，P=0.45)，但是在统计学上的差异并不显著。
联合组所有患者同样也评估了PD-L1的表达，PD-L1阳性和阴性的比例分别16.7%和83.3%，但是对治疗的应答接近：ORR都是66.7%.
54名患者中可进行TMB验证，TMB通常很低只有4例患者携带＞20mut/Mb。高水平的TMB看起来和增强的临床缓解正相关：高TMB患者的缓解显著好于低TMB患者：ORR 33.3% vs 7.1%, p=0.017。
生存数据方面，高TMB有着数值上更长PFS患者只不过没有统计学差异：2.5 vs 1.9 mo，HR=0.51 (95% CI 0.26 -1.02), p=0.055。更为重要的是，相比低TMB组，高TMB组显示了显著的生存优势：14.6 vs 4.0, HR 0.48 (95% CI 0.24 -0.96), p=0.038。
所有的患者中同时携带高TMB和PD-L1+的患者只有3.9%，而高TMB或PD-L1+占到35.3%(18/58)，这部分患者有着更高的ORR(33.3% vs 3.0%)、更长的PFS (2.7 vs 1.9 mo)和 OS (12.1 vs 4 mo)。
其他标志物：
除了PD-L1和TMB与缓解率相关外：
其他诸如年龄、性别、ECOG 评分、先前治疗线程数、肝转移、基线肿瘤大小和血清LDH水平在内的标志物被用来分析与缓解率的相关性，但是都没有显著性差异：
结论：