益生菌在缓解疼痛中的潜在应用

功能性胃肠道疾病和内脏疼痛

动物研究证据

无菌小鼠的研究表明，肠道菌群对于正常的内脏疼痛感知是必需的。实际上，无菌小鼠表现出内脏感觉过敏，同时伴随着脊髓中TLR和细胞因子基因表达水平的增加以及参与疼痛处理的大脑区域的变化。与此相反，补充益生菌可以减少内脏疼痛并改善胃肠道蠕动。鼠李糖乳杆菌和罗伊氏乳杆菌的补充可增加大鼠和小鼠中肠道神经元的兴奋性、调节肠道蠕动以及上调μ-阿片样受体和大麻素受体的表达，发挥镇痛作用。另外，鼠李糖乳杆菌处理可以预防背根神经节应对结肠扩张的兴奋性，而香肠乳杆菌（Lactobacillus farciminis）可通过改变中枢致敏作用发挥其镇痛作用。最近的一项研究表明，来自鼠李糖乳杆菌的两种活性成分可能削弱大鼠的内脏感觉过敏，并提示这可能对肠易激综合征的治疗有效。

新生大鼠接受酵母聚糖灌肠可导致成年期慢性内脏感觉过敏的发生，这在一定程度上可以被鼠李糖乳杆菌或低聚半乳糖和葡聚糖组成的益生元混合物所缓解。此外，鼠李糖乳杆菌也可以改变大脑神经递质的水平，比如五羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，所有这些都参与疼痛调节。罗伊氏乳杆菌活菌或死菌处理可通过减少结肠扩张诱导的背根神经节的神经电生理活性，阻止结肠扩张引起的疼痛反应。口服嗜酸乳杆菌也可以减少丁酸引起的慢性结肠超敏反应。

短期或长期的应激模型被广泛地应用，因为应激可以导致肠道通透性增加和应对结肠扩张的内脏感觉过敏。例如，大鼠的慢性疲劳是通过强迫大鼠游泳直至精疲力竭而引起的。口服嗜酸乳杆菌可显著减少大鼠的不动时间和力竭后的疲劳时间，减少氧化应激和TNF-α水平。新生儿期是胃肠道微生物定殖的关键时期，母子分离是一种早期生活应激模型，可改变大鼠的肠道菌群组成，这种变化与成年期持续存在的大鼠内脏疼痛反应增大有关。在新生儿母子分离建立的肠易激综合征大鼠模型中，生活早期补充复合益生菌VSL#3可减少内脏疼痛感觉和重置结肠中调节疼痛和炎症的基因表达，这表明在疼痛经历期间神经化学环境的变化可以改变婴儿期诱导的内脏疼痛反应的变化。

使用益生菌治疗或预防内脏疼痛时，菌株特异性可能是需要考虑的关键因素。有研究利用内脏感觉正常的大鼠和内脏感觉过敏的大鼠比较了三株不同的益生菌对结肠扩张引起的腹部反应的影响，包括唾液乳杆菌UCC118、婴儿双歧杆菌35624和短双歧杆菌UCC2003；但只有婴儿双歧杆菌35624能够减少两种大鼠中结肠扩张引起的疼痛行为。此外，也有研究在急性束缚应激和母子分离两种大鼠应激模型中评估了乳双歧杆菌NCC362、约氏乳杆菌NCC533和副干酪乳杆菌NCC2461三株益生菌的作用；只有副干酪乳杆菌可以显著改善应激诱导的内脏疼痛和恢复正常的肠道通透性，这进一步表明改善应激诱导的类似肠易激综合征的症状需要特定的益生菌活菌菌株和代谢产物。值得注意的是，最近的一项研究突出了肠道菌群对肠易激综合征的肠道和行为表现的影响。将腹泻的肠易激综合征患者的肠道细菌移植给无菌小鼠后，小鼠表现出更快的胃肠道转运、肠屏障功能紊乱、先天免疫激活和焦虑样行为，但是移植健康对照的肠道细菌没有这些表现。

临床试验证据

一些荟萃分析探讨了益生菌对肠易激综合征患者的腹部或内脏疼痛的影响。总的来说，结果表明益生菌治疗后，在成人和儿童中疼痛都显著减少。

一项临床试验比较了肠易激综合征患者中使用婴儿双歧杆菌35624和唾液乳杆菌UCC118干预8周后的结果，只有婴儿双歧杆菌35624可以有效降低腹部疼痛和不适以及腹胀。然而，最近也有一项荟萃分析表明，婴儿双歧杆菌35624并不影响肠易激综合征成年患者的腹痛，而一种包含有婴儿双歧杆菌的复合益生菌可以显著降低患者的腹痛，说明婴儿双歧杆菌35624结合其它益生菌菌株可能对肠易激综合征患者的疼痛缓解更有效。同样，酿酒酵母CNCM I-3856也能够显著改善肠易激综合征的症状，患者的腹痛减少12.3%。补充鼠李糖乳杆菌可以有效治疗小儿人群中腹痛相关的功能性胃肠道疾病。

总之，益生菌似乎可以有效的缓解肠易激综合征相关的疼痛，但是究竟哪些菌种和菌株最有效仍不清楚。

益生菌在缓解疼痛中的价值

少量的研究调查了肠道菌群对疼痛和疼痛感知的影响。事实上，大部分的研究都集中在肠易激综合征，有许多证据证明了益生菌的有效性。利用益生菌治疗肠易激综合征的证据主要来自动物研究，主要是基于它们调节内脏敏感性和增强肠道屏障功能与免疫力的能力。

虽然临床前研究主要集中在肠易激综合征模型上，但是临床研究也探讨了益生菌在慢性疲劳综合征和其它疾病中的作用。确实，有证据表明益生菌在慢性疲劳综合征中的有效性。在一项探究性研究中，研究人员评估了副干酪乳杆菌F19、嗜酸乳杆菌NCB1748和乳双歧杆菌Bb122对15例被诊断为慢性疲劳综合征的患者的疲劳和体力活动的影响。虽然疲劳和其它测量的变量没有显著的变化，但是参与者健康和体力活动相关的神经认知功能明显改善。慢性疲劳综合征患者补充两个月的干酪乳杆菌Shirota菌株后，焦虑水平显著改善。慢性疲劳综合征患者补充婴儿双歧杆菌6到8周后，血浆C反应蛋白、IL-6和TNF-α水平显著降低。

益生菌在类风湿性关节炎的治疗中也表现出一定的效果。益生菌凝结芽孢杆菌作为标准抗关节炎药物的辅助治疗60天，镇痛效果显著增强，患者在疼痛量表中的评分显著改善；此外，服用益生菌后，患者的整体评估和自我评估都得到了很大的改善。另一项研究显示，给类风湿性关节炎患者补充干酪乳杆菌8周可以降低疾病活动度评分，显著改善患者的炎症状态。益生菌似乎可以降低促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-12的水平。因此，益生菌可能成为类风湿性关节炎患者的潜在辅助治疗手段。

益生菌的镇痛作用与阿片类系统和大麻素系统有关。在炎症性肠病动物模型中，补充乳酸杆菌可以上调结肠中μ-阿片类受体和大麻素受体2的表达，同时降低了内脏疼痛敏感性。在轻度至中度腹痛的人群中，益生菌嗜酸乳杆菌NCFM可增加结肠μ-阿片类受体的表达以及下游信号传导；相比之下，大麻素受体2的表达减少了。虽然阿片类系统可能是益生菌调节人类痛觉的可能作用机制，但内源性大麻素系统的作用还值得进一步研究。最近的一项研究也发现，罗伊氏乳杆菌DSM17938可以抑制大鼠胃胀痛的感觉，辣椒素受体TRPV1已经成为益生菌的潜在治疗靶点。