PCDH19基因嵌合突变致男童癫痫的表型特点
PCDH19基因突变于2008年首次在限于女性的癫痫伴智力低下的家系中被发现［1］，为特殊的X连锁遗传方式，即携带该基因突变的杂合子女性发病，而携带此突变的半合子男性不发病。但随后有文献报道，PCDH19基因嵌合突变的男性可发病，其临床表型为癫痫发作伴不同程度智力障碍［2-3］。本研究分析3例PCDH19基因突变男性嵌合体患儿的临床资料，对患儿的突变嵌合体进行鉴定和定量分析，并结合文献总结PCDH19基因嵌合体男性患儿临床特点。
例1患儿，就诊年龄为1岁6个月。首次癫痫发作年龄为出生后5个月，均在入睡后发作，表现为恐惧面容、双眼斜向一侧、口吐白沫、左上肢上抬、右上肢伸直，偶伴尖叫，持续<1 min，呈丛集性发作（24 h内发作次数≥2次），1 d内发作达100余次，持续5~7 d，间隔1~2个月后再次出现丛集性发作。病程中发作无热敏感性。起病前发育正常，起病后智力发育落后，2岁6个月Gesell发育评估提示发育迟缓，目前仅能说3个字的短句，有注意力不集中表现，性格冲动。围生期无异常。无热性惊厥或癫痫家族史。5月龄（第1次）脑电图示睡醒各期少量多灶棘波、棘慢波、多棘慢波发放，后头部著，右侧著，睡眠增多；10月龄（第2次）示正常；1岁（第3次）脑电图示睡眠期双侧枕、后颞区快波、棘波节律复合慢波阵发；1岁1月龄（第4次）脑电图示双侧半球多灶性棘慢波、慢波混合棘波间断阵发，右侧著，监测到10余次局灶性发作（图1）；2岁6月龄（第5次）脑电图示少量多灶尖波、尖慢波，右侧后头部著。9月龄头颅磁共振成像（MRI）正常。曾口服奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸钠和生酮饮食（坚持2个月余）治疗均效果不佳，3岁开始服用氯硝西泮［0.067 mg/（kg·d）］。末次随访年龄4岁7个月，每2~3个月丛集性发作1次，1 d内发作10余次。
例2患儿，就诊年龄为2岁10个月。出生后9个月首次出现癫痫发作，伴发热39 ℃，表现为意识丧失、四肢僵硬抖动，发作持续1～2 min，1 d内发作10余次，持续2～6 d，间隔1~2个月后再次出现丛集性发作。病初发作具有热敏感性，体温≥37.4 ℃时即出现发作，1岁6个月后出现无热发作，表现为全面强直阵挛发作，病程中有2次体温≥39 ℃时无发作。患儿2岁后出现多种发作形式，表现为四肢僵硬抖动；突然全身抖动一下；愣神10余秒。起病前发育正常，起病后出现发育落后，1岁7个月能独走，4岁能有意识的叫“爸爸、妈妈”，8岁仅会说简单的叠词，有孤独症样表现，眼对眼交流少，有刻板动作、多动及情绪障碍表现。围生期无异常。患儿外祖母有热性惊厥史，否认精神发育迟滞；患儿异卵双胞胎哥哥体健。10月龄（第1次）脑电图正常；2岁10月龄（第2次）脑电图示背景弥散性慢波为主，双侧额、中央、额中线棘波不同步发放；4岁（第3次）脑电图示尖波、尖慢波，以两额、两前额明显；5岁5月龄（第4次）脑电图未见异常。10月龄头颅MRI正常。1岁开始服用丙戊酸钠，1岁6月加服托吡酯，于4岁时发作控制，后家长自行减停丙戊酸钠再次出现发作，重新加服丙戊酸钠［21.2 mg/（kg·d）］，发作控制，6岁减停托吡酯。末次随访年龄10岁6个月，已4年未观察到发作。
例3患儿，就诊年龄为2岁3个月。出生后6个月开始出现癫痫发作，发作表现为双眼凝视、意识丧失、口周发绀伴四肢强直，持续约10余秒至1 min，4~10次/d，持续2～6 d，2岁时发作较频繁，间隔10余天即出现丛集性发作，曾有发作最长达30 min。病初发作具有热敏感性，体温于37.5~38.2 ℃易出现发作，曾有体温≥38.5 ℃未出现发作，1岁8个月后无热发作多见。起病前发育正常，起病后语言发育稍落后，现能说3个字的短句。围生期无异常。无热性惊厥或癫痫家族史。1岁3月龄（第1次）脑电图示多灶性尖波、棘波及棘慢波，睡眠期间监测到4次局灶性发作；1岁8月龄（第2次）脑电图示睡眠期双侧额区及右侧中央、顶、前额区少量尖波、尖慢波散发，额区著；1岁10月龄（第3次）脑电图示双侧额中央区偶见低至中波幅、不规则棘-慢波，左侧额中区著。1岁4月龄头颅MRI正常。丛集性无热发作时曾口服小剂量泼尼松（5 mg，2次/d）3~4 d，发作可缩短至2 d。曾口服左乙拉西坦和生酮饮食治疗（坚持8月余）均无效，现口服丙戊酸钠［34.5 mg/（kg·d），11月龄起］、氯巴占［0.3 mg/（kg·d），2岁起］，托吡酯［1.7 mg/（kg·d），2岁3月龄起］。末次随访年龄2岁4个月，间隔1~1.5个月丛集性发作1次，1 d内10余次。
PCDH19基因相关癫痫的男童嵌合体表型类似于女童，主要特征为丛集性发作和热敏感性，主要发作形式为局灶性发作，大部分伴智力障碍，部分有孤独症。因此，对于具有丛集性和热敏感性的男性癫痫患儿，应尽早行遗传学检测，明确病因有助于病情评估及治疗指导。