小细胞肺癌免疫单药疗效不够？高效低毒新方案公布，PD1+化疗强强联合！
20多年来，小细胞肺癌（SCLC）都没有新的突破，只有放化疗“三板斧”。直到O药被FDA批准用于SCLC的三线治疗，SCLC进入免疫治疗时代。但毕竟是单药治疗，疗效有限；只限于三线治疗，受益人群有限。为提高疗效，拓宽获益人群，顺应免疫联合治疗趋势，PD-1联合化疗一线、二线治疗SCLC均有不错的试验报道。
尤其是近日，著名肺癌杂志《lung cancer》发布的一项研究表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗药物紫杉醇二线治疗难治性广泛性小细胞肺癌展现出高效低毒的疗效。
K药联合紫杉醇二线治疗SCLC，DCR为80.7%，MET基因扩增与疗效有关
这是一项多中心的II期临床研究，入组的26例小细胞肺癌患者在一线使用依托泊苷和铂类化疗之后出现病情复发进展，入组后使用PD-1和化疗联合治疗，即帕博利珠单抗（K药）联合紫杉醇。使用的剂量：每三周注射一次紫杉醇，最多6个周期。第二个周期的时候加入PD-1的K药，剂量是200mg。用药至病情进展或不可耐受的毒性。
26例入组的小细胞肺癌患者确认出现治疗应答的比例是23.1%，其中1例患者所有可见病灶消失，达到完全缓解。5例患者病灶显著缩小，达到部分缓解，另外有4例患者是未经证实的部分缓解。病情稳定的比例为57.7%。只有7.7%的患者是病情进展。总体疾病控制率为80.7%。
中位无进展生存时间为5个月，中位生存时间为9.1个月。联合用药具有一定的不良反应，观察到的3级或4级不良反应包含发热性中性粒细胞减少症（7.7%），中性粒细胞减少症（7.7％），虚弱（7.7％），低钠血症（7.7％）和I型糖尿病（7.7％）。
进一步分析基因突变、PD-L1表达与免疫联合化疗疗效的关系，发现小细胞肺癌的基因突变零散，与患者使用PD-1联合紫杉醇是否有效没有关系。并且PD-L1表达阳性或阴性也不影响患者对联合治疗的应答。有意思的是MET基因扩增倍数似乎与疗效有关。MET基因扩增患者的无进展生存期是10.5个月，MET基因不扩增患者的无进展生存期是3.4个月，相差 3倍多。但究竟是否能在大规模人群验证，需要进一步的临床研究。
I药联合EP化疗一线治疗SCLC获得FDA孤儿药认定，显著延长OS
PD-1联合化疗不仅在小细胞肺癌二线有突破，在小细胞肺癌一线更有FDA的认定和批准。2019年7月12日，阿斯利康官网首曝，PDL1单抗IMFINZI（durvalumab）被美国FDA授予小细胞肺癌孤儿药地位。基于III期临床研究CASPIAN的成功，为小细胞肺癌提供了新的可以延长SCLC患者生存时间的新方案
近期，III期CASPIAN研究结果出炉，IMFINZI，即I药（durvalumab）联合EP，相比单纯的EP方案化疗，可以为广泛期肺癌患者带来统计学意义和临床数据上的生存提高。CASPIAN研究是一项全球3期多中心试验，纳入了初治的广泛期小细胞肺癌患者，入组患者随机分至3组分别进行治疗：
1.I药1500mg+tremelimumab 75mg q3w+化疗，化疗4周期结束后继续用I药±treme直到进展；
2.I药1500mg +EP化疗，4周期结束后继续用I药维持直到进展；
3.EP单纯化疗6周期。
CT化疗，D德瓦鲁单抗，T（tremelimumab）
ECOG PS体能评分， PD疾病进展， WHO世界卫生组织
主要研究终点设为总生存OS。6月27日，官网首曝，I药+化疗组一线治疗广泛期小细胞肺癌的OS较传统化疗组展现了显著性统计学差异的临床改善。最终的研究结果会在即将来临的2019WCLC大会上公布（摘要号PR03.07）。2周不到，FDA也迫不及待地授予该药孤儿药身份，以尽快推进其在小细胞肺癌中的应用。
T药联合EP化疗一线治疗SCLC获批，延长生存期，降低了疾病恶化或死亡风险
2019年3月19日，FDA正式批准阿特珠单抗（T药）联合卡铂和依托泊苷一线治疗晚期小细胞肺癌，成为小细胞肺癌首个一线免疫方案。
这项批准基于在2018 WCLC报道的IMpower133研究数据，III期、随机、双盲试验对比了T阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EP），与单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。试验共纳入403例未经治患者，按照1：1分组，分别接受4周期（21天为1周期）的EP方案，联合阿特珠单抗（1200mg/周期）或安慰剂。让人注意的是，atezolizumab组中有17例(8%)脑转移患者和77例(38%)肝转移患者; 安慰剂组有9%的脑转移患者和36%的肝转移患者。
试验结果显示，51.7%的atezolizumab组患者及66.3%的安慰剂组患者已经死亡。atezolizumab组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月（12.3m vs 10.3m），P=0.007。在1年OS率方面，atezolizumab组51.7%，安慰剂组38.2%。
atezolizumab组的中位PFS较安慰剂组延长了0.9月（5.2m vs 4.3m），P=0.02。阿特珠单抗组的6个月PFS率较安慰剂组更高(30.9% vs. 22.4%)，12个月PFS率(12.6% vs. 5.4%)更是增加了一倍以上。
不过两组患者的ORR(60.2%vs64.4%)和中位DoR(4.2个月vs3.9个月)没有显著差异。
安全性方面，两组治疗相关不良反应（AEs）发生率为atezolizumab组94.9%，安慰剂组92.3%。常见≥3级AEs为中性粒细胞减少及贫血。治疗相关死亡率两组各为1.5%（3例）。免疫相关AEs为atezolizumab组39.9%，安慰剂组24.5%，以皮疹及甲减最常见。总体来说，atezolizumab联合EP化疗的患者耐受性良好。
总结
PD-1能松开被肿瘤细胞抑制的免疫系统，一旦起效患者可以长期获益，小细胞肺癌又是一个急需治疗手段的肿瘤。PD-L1联合EP化疗已有FDA获批和孤儿药的认定，因此lung caner的K药研究给了我们很大的信心。如果小细胞肺癌使用PD-1和紫杉醇联合治疗具有效果，且不良反应可控，则无疑多了一种高效低毒的治疗手段。未来将会分析出究竟如何将那部分能产生应答的病人准确区别出来，这无疑是一个很大的进步。
参考文献：
1.Kim Y-Jung, Keam B, Ock C-Young, Song S, Kim M, Kim SH, Kim KH, Kim J-Soo, Kim TM, Kim D-Wan, Lee JS, Heo DS, A Phase II Study of Pembrolizumab and Paclitaxel in Patients with Relapsed or Refractory Small-Cell Lung Cancer, Lung Cancer (2019)
2.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-granted-us-orphan-drug-designation-for-small-cell-lung-cancer12072019.html
3. Liu S,Mansfield A，Szczesna S,et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2018. doi:10.1056/NEJMoa1809064.