臧远胜教授深刻解析！看胆管癌患者如何获益于“篮子理论”成为最佳代言？

臧远胜主任疑难肿瘤义诊

不知不觉中，我们找药宝典与上海长征医院联合打造的疑难肿瘤义诊已经举办3轮，每一轮义诊结束，义诊患者对臧远胜主任赞誉有加，收获满满。今天给大家分享第三轮义诊中一例胆管癌患者通过基因检测获益于免疫治疗的案例。大家知道目前针对胆管癌的治疗集中在化疗，但是有效率低且易复发，臧远胜主任结合患者的基因检测结果，以及根据“篮子理论”帮指导后续治疗以及耐药后的三大方案，教科书般的将临床研究应用到真实案例中。心动的话，点击文末报名链接和二维码来报名，每周四臧主任都会在和田路64号等着您！

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病历详情

病史介绍

患者，女，51岁。2012年确诊为ER+,PR+,HER2-的乳腺癌，手术切除术后行辅助化疗，一直未复发。

  • 2017年CA199指标出现异常，随访一年，CA199指标仍然一直升高，但影像学显示无异常。

  • 2018年9月份 CT检查发现肝左叶有恶性肿瘤MT，大小为3cm*4cm。10月份便开始手术切除，针对肝左外叶的病灶进行切除，但术中发现腹腔多发转移，手术无法达到根治效果，于是终止手术。术中+术后通过药物治疗，予洛铂40ml腹腔热灌注化疗。

各项检查及诊断

病理检测结果：

  1. 2012年乳腺癌术中取组织进行活检，显示患者患有ER+,PR+,HER2-的乳腺癌，免疫组化结果，KI67(5%阳性）ER+,PR+，HER2(+-++)

  2. 2018年10月，针对肝脏组织进行穿刺活检。病理显示：胆管来源的腺癌；免疫组化显示：MSH2（+）、MSH6（+）、MLH1（-）、PMS2（-），PD-L1(28-8)(肿瘤60%，间质2%)，PD-L1（SP142）(肿瘤-，间质1%+，ER-,PR-,HER2(100%++,必要时行FISH检测)，结果显示MSI-H。

基因检测结果：
术中取部分肝脏病灶组织进行基因检测，发现：MSH6突变，突变丰度为43.4%,

MLH1突变，突变丰度为1.34%。此外还有NTRK2融合，AGBL4-NTRK2(A1:N17)融合，丰度为0.2%

治疗过程

  1. 2018年11月份成功入组恒瑞的PD-1抗体SHR-1210联合FOLFOX4的一线治疗肝癌的临床试验。治疗过程中发现身上，脸上以及头部有血管增生的现象，左肩时常发生酸痛感。
  2. 联合治疗4个疗程后于2019年1月11号通过影像学进行疗效评估，显示肝门区及腹膜后多发肿大淋巴结较前缩小减小。
  3. 7个疗程后，复查CT发现两肺出现10mm左右的淋巴结较前增大而停止使用FOLFOX4的化疗方案而单药使用SHR1210单抗。肝脏部分较上次相仿。
  4. SHR1210单药使用3个疗程后，影像学显示肺部结节再次缩小到7mm，较前缩小。所以截至目前为止，SHR1210单药使用17次，疗效评估为SD。

该患者通过本次义诊，想要了解SHR1210耐药后，后续是否有其他方案可参考?针对治疗过程中出现的血管增生是否有其他治疗方案？

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臧远胜教授义诊过程以及义诊意见

首先谈病情诊断

2012年，患者被诊断为ER+,PR+，HER2-的乳腺癌，2018年被发现为胆管占位伴腹腔多发转移的病灶，免疫组化显示ER-,PR-但HER2+-++，因没看到FISH检测结果，所以无法判断HER2高表达的状态。与既往的乳腺癌的IHC表达谱不一样，结合既往三甲医院病理科所观察到的形态学，考虑胆管细胞来源可能性大，基本也是同意的，但不是100%的确保，因为未做CDX2, CK7,CK20，CK19,AFP等胃肠免疫组化指标，但推测之前的诊断还是准确的，只不过证据可以再丰富一些，更确证一些。但是现在也并不需要再针对性的做病理检测，因为现在可以用药，不管是乳腺来源还是胆管来源。如果后期有耐药，针对新发病灶进行穿刺活检，需要做的更全面检查，而不是仅仅局限于跟踪。

免疫治疗疗效？

患者的免疫治疗的效应反应标准免疫治疗的起效过程，一开始疗效不是很好，3个月以后，效果反应出来。为什么该患者免疫治疗疗效好呢？
首先患者是错配基因缺陷dMMR型患者，不但有MLH1缺失，还有PMS2的表达缺失，有2个错配修复指标的缺陷。临床上认为只要有一个指标表达缺失就是错配缺陷，该患者有2个蛋白缺失，有缺陷就有对应的适应症药物。美国2017年就批准进口PD-1单抗pembrolizumab（K药）用于治疗错配基因缺陷的患者。
其次，今年胃癌研究中发现HER2阳性的患者中HER2阳性也可以作为免疫治疗疗效的预测指标。

今年ASCO上发布了帕博利珠单抗（免疫治疗）联合曲妥珠单抗（靶向治疗）及化疗一线治疗HER2阳性转移性胃食管腺癌的II期研究（NCT02954536），在累计完成32例可评估的患者中，100%的患者均发生肿瘤退缩，中位PFS11.3个月，带给肿瘤内科医生前所未有的信心和憧憬，同时也为HER2阳性胃癌的治疗提供了免疫治疗联合曲妥珠单抗的新思路。HER2的过表达会抑制肿瘤免疫微环境，抗HER2单抗和抗PD-1单抗的联合治疗很可能会起到协同作用。所以该患者备选的一个靶点就是HER2阳性，是以后进一步加强疗效的靶点之一，这2点决定患者用免疫药是有效的。

免疫治疗有效持续多久

免疫治疗有效持续多久这是一个比较重要的问题，但是目前这方面研究不多，也不充分，所以现在没办法给出确切的结果。目前的研究表明，用药1年的疗效不如2年，但免疫治疗的治疗时间是2年还是持续治疗，目前尚没有定论。根据患者目前的身体状态评分，该患者可归为PS为0的患者，也就是身体状态比较好的患者，对于这类患者而言，免疫治疗有效时间会持续更长。

既往很多研究将免疫治疗的用药时间定为2年，很多时候药厂不愿意赠送，临床研究截止观察，但是有可能超过2年的用药带来更好的疗效，免疫治疗的时长是可以这么延长，但用药频率一定要2周或者3周这样用？是不是可以再调整，比如用3个月停1个月或者停3个月，目前有临床研究在探讨，可能是具有意义的。是不是要足量的用药不知道，但患者目前是可以继续用PD1单抗的。建议越长越好，只要是能承受，如果有副作用，可使用低剂量的阿帕替尼（250mg），而且可能有增效作用。

耐药后的治疗方案

耐药后，患者还有哪些治疗方案可选择？以及毒副作用的管理。

耐药后，首先可考虑联合多靶点药物治疗，比如瑞戈非尼，因为瑞戈非尼目前针对肝胆肿瘤的临床数据相对充足，此外还具有免疫调节的作用，提升免疫作用，而且低剂量的瑞戈非尼就可以有效。所以免疫耐药后第一个首选就是加上瑞戈非尼，此外免疫药也要继续用。上海长征医院肿瘤科做的一个研究就是瑞戈非尼先用，耐药后加上免疫药，只要患者状况好，可以逆转耐药。今年日本做了一项REGONIVO研究，就是PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）联合瑞戈非尼治疗55例晚期胃癌或结肠癌患者。总人群的ORR（客观有效率）为40%，DCR（疾病控制率）达到88%。其中结直肠癌患者中，总体ORR为36%。胃癌患者中，ORR为44%。没有人告诉我，先用免疫药，耐药后再用瑞戈非尼是否有效，但根据我们，推荐是有效的，所以耐药后首选瑞戈菲尼。

第二个选择，耐药后找最大最快的病灶进行病理穿刺，重新基因检测。因为肿瘤在治疗过程中会一直在变化，HER2免疫组化结合FISH结果，如果HER2免疫组化+++或者HER2++，FISH阳性，那么可以使用抗HER2方案+抗免疫+化疗，它的疗效在胃癌研究中已经得到确认。该试验纳入了32例先前未经治疗的HER2阳性的转移性食管胃腺癌患者，使用K药联合曲妥珠单抗+卡培他滨+奥沙利铂一线治疗，结果显示，32例可评估的患者均有肿瘤病灶缓解，客观缓解率ORR为87%，其中有25例部分缓解，3例完全缓解，mPFS为11.3个月，6个月无进展生存率为67%。这个方案同样指导胆管细胞癌的治疗。

第三个备选，患者可以从既往的免疫治疗中获得新的发现，因为之前的石蜡切片中显示NTRK2融合突变（0.2%），这说明患者的肿瘤细胞中有不同的克隆，可能现在不是一个优势克隆，但随着免疫治疗的延长，免疫药物起效的那部分克隆被压制，会逆向筛选出免疫药物不能控制的NTRK融合的那部分克隆，如果这部分克隆占主导地位的话，可以使用针对NTRK融合的药物，目前批准的药物有拉罗替尼和恩曲替尼2个药。虽然上述3个方案都不是针对胆管癌的治疗，但现在根据篮子理论，可以借用，其中患者的dMMR/MSI-H本身就是篮子理论。所以患者需要保持良好的体力状况，不需要过度运动，不累为原则。

当然药物联合也会增加一定的副作用，但是副作用相对来说都是可控的。比如第一个方案，免疫联合瑞戈非尼，本科室的研究就发现40mg的瑞戈非尼就可以起效。而日本的REGONIVO研究中针对日本的患者，使用的也是低剂量80mg的瑞戈非尼，其中27%患者会出现3-4级不良反应，集中在手足综合征，皮疹以及蛋白尿。第二个方案的副作用集中在抗HER2靶向药物，对于年纪大，心脏功能差的患者可能压制的作用，同时低剂量的化疗会引起骨髓抑制等常见的可耐受的反应。

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义诊报名

义诊时间：每周四上午9:00

义诊专家：上海长征医院肿瘤科主任臧远胜教授

义诊地点：上海长征医院（上海市静安区和田路64号）

注意：本次义诊为面诊，需要患者或者家属亲自前往医院。

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