​完全好转达9个月！基因检测再次为患者赢得一线生机：PD-1联合PARP抑制剂

肝胆肿瘤中的靶向药物集中在多靶点药物，不像其他肿瘤（肺癌、乳癌、卵巢癌等）治疗中会有专门针对EGFR、ALK、HER2、BRAC等单一靶点甚至单一位点的单靶药物，所以肝胆肿瘤的靶向治疗疗效有限，联合免疫治疗是大趋势。但是研究的少，并不代表沙漠中没有绿洲。随着针对FGFR2融合的pemigatinib的获批上市，胆道肿瘤迎来了靶点春天。也许有人说，FGFR2融合的患者频率太低，获益人群也是有限。但从该药的上市我们需要转变的理念是：胆道肿瘤患者做NGS检测，获益的可能是看得见的。今天给大家分享一则真实案例，该患者为既往接受过免疫治疗的肝内胆管癌患者，在疾病进展后，通过NGS检测发现为BRAC突变和PD-L1阳性，为自己赢得一线生机方案：奥拉帕利联合帕博利珠单抗，达到9个月的完全缓解时间，ECOG评分由1改善到0。希望该案例可以给医患带来新思考。

患者病情简介

患者，男43岁。2015年8月27日经B超检查发现肝占位性病变，并伴有腹痛，腹泻，恶心或呕吐的症状。于2015年9月8日在华中科技大学同济医学院附属同济医院（简称同济医院）肝胆外科全麻下进行了V段肝切除+ IV段部分肝切除+胆囊切除术。

既往史：HBV感染史，已经服用拉米夫定很长时间。

上腹部计算机断层扫描（CT）提示：肝脏右叶前上段病变被认为是肿瘤，不应排除癌症。

实验室检查：肿瘤生物标志物 CEA，AFP，CA-125和CA19-9正常，

常规血细胞计数，凝血功能以及肝肾功能也正常。

病理结果示：EMA（+），CK19（+），hepatocyte (-), arginase (-), CD34（-）和Ki-67指数为30％，中度/弱度分化的CCA。

确诊：中度/弱度分化的晚期胆管癌患者

既往治疗

1.一线过继免疫治疗：手术后，患者接受3年过继免疫治疗

2.一线复查疾病进展(PD)：2018年9月28日行肝磁共振成像（MRI）+灌注加权成像（PWI）+弥散加权成像（DWI）显示，肝门和腹膜后淋巴结肿大，并考虑了肿瘤转移（图1）。

2018年10月11日行PET-CT示：肝门和腹膜后的多个淋巴结肿大并具有新陈代谢（SUVmax：12.3）; 这些发现表明存在病灶转移。

3.二次手术切除及术后复发：该患者于2018年10月12日在同济医院肝胆外科再次住院，

2018年10月13日，CA19-9水平为41.92 U / mL（正常值：<34 U / mL），CEA，AFP和CA-125水平正常。并于2018年10月19日在全身麻醉下进行了胆管病变切除+门淋巴结清扫术（姑息）+胆总管空肠造口术。术后病理提示中/弱分化腺癌（CCA）（图2）侵犯了神经，在13组中有1/1淋巴结转移。

2018年12月20日进行肝脏MRI + PWI + DWI检查; 肝胆显示术后改变，在肝右后叶下部观察到血管瘤，在肝中观察到多个囊肿，观察到长的T2加权信号，有限的肝门扩散和异质性增强（0.7×0.6 厘米），表示转移灶（图3）。复发部位在肝内，此外，肝门和腹膜后淋巴结肿大。

4.基因检测结果

2018年12月29日行NGS检测，结果如下：TP53 p. R273H突变，突变频率：7.91％；BRCA1 p. K654fs,突变频率：5.89%；还检测到NTRK2-RTP1基因融合。

其中BRAC1突变显示可能对对奥拉帕尼敏感。NTRK2-RTP1基因融合提示患者可能对larotrectinib敏感。此外，检测到患者肿瘤组织的PD-L1的肿瘤比例评分（TPS）为5％，表示阳性但低表达。

5. 奥拉帕利联合帕博利珠单抗：CR达9个月

患者于2019年1月11日-2019年10月份行奥拉帕利（400 mg，每日两次）联合帕博利珠单抗（100mg Q3W）治疗。通过肝MR + DWI + PWI和胸部增强CT对靶病变的测量进行评估，基本上每2个月进行一次检查。2019年10月9日，CEA，AFP，CA-125和CA19-9水平正常，常规血常规，凝血功能，肝肾功能正常。ECOG评分从1改善到0。

2019年10月9日胸部CT扫描显示，右上叶后段出现慢性炎症变化；左肺下叶有小结节；左肺下叶的剥脱菌丝；双侧腋窝，纵隔和右diaphragm肌淋巴结增加和增大;

2019年10月15日的肝脏MRI + DWI + PWI复查显示术后肝脏和胆囊有变化;未观察到肝门和腹膜后淋巴结肿大（图4）。奥拉帕尼联合帕博利珠单抗治疗该肝内胆管癌患者，CR持续时间长达9个月。

胆道肿瘤进展弯道超车：基因检测助力靶向治疗

目前，手术仍是iCCA患者的主要治疗方法，手术切除已被证实可以改善这些患者的短期生存结果，但手术后的长期预后仍然不尽人意。据报道，根治性切除术后5年的总生存率仅20％至30％。即使在R0切除后，术后2年疾病复发率高达60％。如果不考虑其他治疗方法，晚期不可切除的胆管癌患者的中位生存期为3.9个月；因此，许多不可切除的晚期CCA患者行各种放疗和化疗。目前，不可切除的晚期和转移性CCA患者的一线治疗是吉西他滨联合顺铂化疗，但疗效有限，越来越多的患者希望接受分子靶向治疗。

近年来，胆道肿瘤也爆出很多靶点，根据既往的多项研究显示，胆道肿瘤（包括肝外胆管癌、肝内胆管癌和胆囊肿瘤）患者可出现FGFR融合、IDH1和2突变、BRAF突变、ERBB2/3突变、cMET异常、PIK3CA突变、NTRK融合、BAP1异常等可靶向治疗的驱动基因异常等，同样应运而生很多新靶向药物。下图展示了各类胆道肿瘤患者出现驱动基因突变的频率和对应药物。

案例总结

该患者得益于NGS检测，为自己赢得延长生存时间及改善生活质量的新方案：奥拉帕利联合帕博利珠单抗。其实PD-1/PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂在卵巢癌或子宫内膜癌等开展很多临床试验，希望该方案可以获益更多人。

参考资料：

Olaparib and Pembrolizumab Treatment for BRCA1-Mutated and PD-L1-Positive Intrahepatic Cholangiocarcinoma Recurrence and Metastasis: A Case Report

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