哪个免疫药不良反应最少？严重不良反应能否再次使用PD-1？七大免疫热点集锦！

前 言

免疫检查点抑制剂(ICIs)，包括抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)、抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)，可以说是近十年来癌症治疗中最重要的发展，在恶性肿瘤中拿下一个又一个的适应征，打破了许多以前的标准治疗方案，给患者带来了新的希望。由于ICIs在肿瘤学中的应用越来越多，许多疑问也随之而来，那么今天小编就给您一一解惑。

1、免疫治疗的机制到底是什么？

2、免疫相关不良反应有哪些呢？

3、哪个免疫药毒性最小？

4、免疫相关不良反应与疗效有关吗？

5、哪些特殊人群要慎重使用ICIs呢？

6、抗生素会影响ICIs疗效吗？

7、产生不良反应后能不能再次使用ICIs呢？

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免疫治疗的机制到底是什么？

协助T细胞警察防止肿瘤细胞逃逸

当免疫系统启动，淋巴细胞充分活化后，细胞膜上会逐步表达一些特殊的“刹车”蛋白，这些“刹车”蛋白为活化的淋巴细胞传入抑制性信号，让活化的细胞逐渐静息下来，防止免疫系统过度活化造成免疫损伤。PD-1就是T淋巴细胞膜上的一种重要“刹车”蛋白。

然而狡猾的癌细胞也会产生一些特殊的蛋白，例如PD-L1，其通过接触诱导T淋巴细胞产生各种“刹车”蛋白的，例如PD-1蛋白。如此，淋巴细胞上的PD-1蛋白与癌细胞上的PD-L1蛋白结合，导致淋巴细胞就无法活化来发挥抗癌作用，这就是癌细胞突破免疫监督的“魔宝”之一。当用PD-1抗体把T淋巴细胞上的PD-1“刹车”功能阻断后，淋巴细胞就能恢复活力，重新启动杀伤肿瘤的能力。

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免疫相关不良反应有哪些呢？

疲劳、腹泻、皮疹、内分泌疾病、结肠炎，不同ICIs的免疫相关不良反应的发生率不同。

然而，是药三分毒，免疫药物也有着免疫相关不良反应（irAE），与我们通常所知的传统化疗明显不同。

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哪个免疫药毒性最小？

CTLA-4≥3级的免疫相关不良反应高于PD-1和PD-L1，而PD-1和PD-L1≥3级的irAE的发生率相当【1】

1）CTLA-4抑制剂的≥3级的irAE高于PD-1/ PD-L1抑制剂(31% vs 10%;OR 4.0 95% CI 3.5-4.6)

2）CTLA-4抑制剂:各个级别的肠炎、垂体炎和皮疹更常见

3）PD-1/ PD-L1抑制剂：肺炎、甲减、关节痛和白搬风更常见

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免疫相关不良反应与疗效有关吗？

免疫起效的患者，不良反应发生率越高

既往由V. Ellen Maher教授牵头发了一项大规模、深入的荟萃分析发表在《临床肿瘤学杂志JCO》杂志上，分析了使用PD-1/ PD-L1抗体的获益和不良反应之间的关系【2】。

这项分析一共纳入了7项大型前瞻性临床试验，总计1747名接受PD-1/PD-L1（阿替丽珠单抗、德瓦鲁单抗、O药、K药、Avelumab）抗体的实体瘤患者，包括其他治疗失败后再接受PD-1治疗，也包括一线直接使用PD-1治疗的患者。

研究结果显示免疫起效的患者，不良反应发生率越高，PD-1起效组 VS PD-1无效组为64% vs 34%。不良反应越大的患者，OS越长。在排除了影响因素后，相比未出现不良反应的患者，出现不良反应患者的死亡风险降低了57% (95% CI, 0.43 to 0.66)，OS延长明显。

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哪些特殊人群要慎重使用ICIs呢？

某些情况下可考虑使用 ICIs【III级推荐】：

自身免疫性疾病患者

接受造血干细胞或器官移植的患者

驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）

更换ICIs治疗的患者（CTLA-4与PD-1之间的互换）

不推荐使用 ICIs：

妊娠期患者

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抗生素会影响ICIs疗效吗？

免疫治疗期间接受抗生素，生存期明显缩短！

2020年1月，肿瘤学年鉴杂志公布了一项研究的新数据，发现使用抗生素期间使用PD-1/PD-L1抑制剂，免疫疗效降低。

该项研究是一次回顾性分析，使用了来自II期POPLAR试验和III期OAK 试验的汇总数据，本分析的主要目的是评估ATB的使用对总生存期(OS)的影响。结果表明，阿特珠单抗组患者中，接受抗生素治疗的患者中位OS明显短于未接受抗生素治疗的患者（8.5m vs 14.06m）。

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产生irAE后能不能再次使用ICIs呢？

可以，但要分情况讨论，发生2级的免疫性心肌炎就无法再次使用，但发生4级的垂体炎，治疗恢复后，仍可再次使用。

总之，免疫治疗出现副作用是否能继续使用需要根据不同的患者以及不良反应等级采取不同的治疗措施。

1）当不良反应降低到1级或更低时，考虑重新用免疫疗法，特别是当患者病情稳定时。

2）如果患者以前接受过多种免疫治疗，可以考虑使用单一免疫治疗药物。

3）就复发的风险向病人提供咨询。

4）密切监测未来的复发或病情发展的可能性。

参考文献：

1、 Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management
and surveillance

2、  Analysis of the Association Between Adverse Events and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 or Programmed Death Ligand 1 Antibody

3、 2019 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南

4、 2020 ESMO

5、 Matteo Giaj Levra et al.Immunotherapy rechallenge after nivolumab treatment in advanced non-small cell lung cancer in the real-world setting: A national data base analysis.2019

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