干货！2018晚期肝癌一线二线三线治疗方案汇总！
晚期肝癌今年的治疗突飞猛进，国产、海外药物齐发力，为沉寂多年的肝癌治疗打开了新的庞大的治疗局面，可用药物迅速增多。在2018年CSCO大会上，国内肝癌专家秦叔逵教授展示了中国CSCO肝癌指南针对晚期肝癌系统治疗的布局，小编听的心潮澎湃，于此再结合这两日召开WCLC上的治疗进展为大家汇总展示晚期肝癌的各线用药。
一
晚期肝癌一线药物方案
1、索拉菲尼（1A类推荐）
索拉菲尼是目前国内批准的唯一用于初治晚期肝癌的靶向用药。是一种口服的小分子多靶点药物。在经典试验SHARP研究中，采用索拉菲尼一线治疗晚期肝癌患者，疾病控制率为73%，中位OS为10.7个月。该药的常见不良反应为手足皮肤反应、皮疹、高血压、腹泻等。发生率很高，但是严重的不多，出现后目前都有比较成熟的方式应对。但该药治疗的有效率有待提高。目前国内价格在1万+，仿版价格在4000左右。
2、乐伐替尼（1A类推荐）
目前国际上推荐的一线使用的靶向药物，疗效数据整体优于索拉菲尼，但在国内尚未上市，香港端购买目前在1万5左右。在REFLECT的研究中，乐伐替尼与索拉菲尼头对头比较用于晚期肝癌的一线治疗。有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%），OS两药相当（13.6:12.3月），PFS明显优于索拉菲尼（7.4:3.7月）。而且按照人群亚组分析显示，中国患者使用乐伐替尼的OS优势更加明显，分别为15.0:10.2个月。是比较适合国人的一类靶药。不良反应与索拉稍微高一些。主要为高血压 (42%),腹泻(39%), 食欲下降(34%),体重下降(31%),乏力(30%), 手足综合征。这个药使用起来按体重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。
3、FOLFOX4（2A类推荐）
4、PD1（一线潜在黑马）
PD1单抗目前在肝癌虽然获批的二线（数据下面会涉及），但是其实PD1在晚期肝癌一线也有初期数据，且结果聊得，是一线的潜在黑马。
下图checkmate040试验中，同样设置了一个亚组探讨nivolumab在晚期不可手术切除肝癌一线的试验效果。
结果显示，一线有效率ORR为23%! 与其他药物相比，疗效提升不止一点，值得期待！
5、PD1联合乐伐替尼（强强联合、潜在一线）
以上肝癌的疗效数据并不是很乐观，最高也只在20%左右，而且是一线的数据。研究者就尝试各种联合方式来提高有效率。在今年ASCO中，首曝了一项乐伐替尼联合K药治疗晚期肝细胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐药）。结果确实亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率为100%。当然这个方案的价格也是很沉重的。
6、PD1联合贝伐单抗（加强版潜在一线）
今年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。
该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。
最终结果显示，在中位随访10.3个月后，23名可有效评估的参与者中，有15名（65%）出现缓解（由独立审查机构根据RECIST v1.1评定）由研究者根据RECIST v1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23），疾病控制率83%。60%的有效率在目前肝癌的一线治疗有效率中未曾有过。确实让肝癌界瞩目。
7、多纳非片（国产潜在一线）
该药是国产多靶点药物，药物仿制索拉菲尼。试验正在开展中，目前入组人群部分患者效果不错，值得观察。该药同时在胃癌、结肠癌、甲状腺癌等癌种有临床试验招募，有需要的患者可以报名参加。
二
晚期肝癌二线药物方案
1、瑞戈非尼
国内批准用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。去年在国内上市，目前价格在1万左右。在III 期 RESOUCE 研究中，瑞戈非尼 VS 安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，OS分别为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。ORR：11%：4%，DCR为62%：36%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。
2、卡博替尼
卡博替尼是今年在肝癌二线获得不错结果的一类靶向药物。与上述药物一致，也是多靶点药物，可以覆盖MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2 ，VEGFR-3等受体。在 III 期 CELESTIAL 试验中，采用卡博替尼：安慰剂治疗索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者，OS为11.3:7.2个月，PFS为5.5:1.9个月。3级以上不良反应68%，主要是手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）等。在数据上似乎优于瑞戈非尼，也是二线中的佼佼者。目前该药在国内尚未上市，香港端在5万左右。
3、雷莫卢单抗
雷莫卢单抗是一种EGFR单抗，静脉输液用药，在肺癌、胃癌、结肠癌都有临床应用地位。近几年以REACH研究，在肝癌占据一席之地，而且药物用法独特，用于AFP高（≥400ng/ml）的患者。在此类人群，OS可达到7.8个月，比对照组4.2个月明显延长。为这类预后较差的人群提供新的治疗路径。目前该药在国内尚未上市，香港端在4万5左右。目前全球的REACH2试验在招募中。（我司有相关试验在招募）
4、纳武单抗
肝癌作为免疫源性的器官，早期就被认为对免疫治疗PD1单抗会有比较好的疗效，最终各种临床试验也证实。百时美的opdivo（nivolumab）通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。二线已用，一线应用前景可期。目前国内刚上市定价未知。香港端仍在1万7上下。（目前PD1多种试验招募中）
5、帕姆单抗
7月11日，默沙东公司 (MSD) 宣布美国FDA接受了该公司为Keytruda (pembrolizumab) 递交的补充生物制剂许可申请 (sBLA) 并且授予其优先审评资格。在这项申请中，默沙东公司的抗PD-1疗法将用于治疗已经接受过其它疗法治疗的晚期肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 患者。FDA预计在今年11月9日之前完成审批。
此次优先审批基于的是肝癌的keynote224的研究结果。在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。进行了单药pembrolizumab200mg，每3周一次的治疗。
结果显示：ORR为17%且有1例达到完全缓解，DCR为61.5%。
6、PD1联合阿帕替尼（加强版潜在二线）
一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，入选标准为年龄≥18岁，组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌，至少有一个可评估病灶，ECOG评分为0-1分，晚期肝癌患者的Chid-Pugh肝功能评级：A级或B级。
Ⅰa期15名患者均分为3组，200mgSHR-1210，每两周一次+①125mg阿帕替尼，每日一次/②250mg阿帕替尼，每日一次/③500mg阿帕替尼，每日一次。
7、PD1联合TACE
156例晚期不可切除的肝细胞肝癌患者（无血管转移无肝外受累）随机分组至TACE+S联合组及TACE组。试验组TACE+S的治疗安排如下：在TACE治疗前2-3周进行索拉菲尼400mgqd的口服治疗，再进行TACE局部处理，后序贯索拉菲尼800mg的治疗。结果显示：两组的PFS分别为25.2个月vs 13.5个月。TTP分别为25.2:13.5个月，TTUP分别为26.7:20.6个月。
三
晚期肝癌三线治疗
阿帕替尼（潜在三线）
目前晚期肝癌的三线治疗并没有标准推荐方案。阿帕替尼作为抗血管为主的多靶点小分子TKI，在胃癌、肺癌等多癌种中都作为三线用药获批。在肝癌方面，与各种方式的联合也在肝癌的二线一线中发挥作用。在肝癌三线研究中，阿帕替尼也曾做过探索。国内彭雨等人的小规模的临床研究中，将阿帕替尼作为三线用药治疗晚期实体瘤，其中包含9例肝癌患者，乳腺癌8 例、鼻咽癌5 例、宫颈癌6 例、肺癌7 例、胃癌5 例，整体有效率为22.5%。