阿法替尼攻克经多线治疗失败后的ERBB2（+）NSCLC

大约有1-4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者出现ERBB2（即HER2）基因突变，而在肺腺癌中ERBB突变的发生与其他突变（EGFR、KRAS及ALK）几乎是不重叠的。ERBB突变多发生在女性及从未吸烟患者，且该突变的预后较难预测。近年来，阿法替尼、达克替尼、来那替尼、波奇替尼等药物的试验也提供了对该靶点有效的证据。

阿法替尼作为获批的EGFR二代靶向药，也被批治疗含铂化疗后进展的鳞状NSCLC。针对ERBB（+）的几个案例治疗中，阿法替尼也体现出其有效性。在NICHE二期试验中，13例经前线治疗的ERBB2（+）NSCLC患者在使用了12周的阿法替尼治疗后，1例（8%）达到PR，7例（54%）达到疾病控制。今天，小编带大家看看阿法替尼对多线治疗失败的ERBB（+）患者的疗效。

试验设计

NPU项目是在LUX-Lung1二期试验结果公布后启动的。NPU项目是针对已无标准治疗可选择，且不适合参与其他阿法替尼试验的NSCLC患者。2010-2016年NPU项目下全球共有超过5600名接受阿法替尼治疗的NSCLC患者。针对ERBB2（+）的亚组分析，患者纳入标准为经过厄洛替尼或吉非替尼治疗后达到CR、PR或持续六个月SD，多线治疗后进展（已无标准方案可选择）的ERBB2（+）NSCLC患者。阿法替尼的给药剂量根据患者耐受性调整（范围在30mg - 50mg）。试验终点指标为TTF（治疗失败时间）、ORR、DCR及安全性。

试验结果

1、基线特征：

共有28例ERBB2（+）患者，全为肺腺癌，其中16例（57%）患者已经接受超过三线治疗，7例（25%）之前接受过抗ERBB2的药物（曲妥珠单抗或拉帕替尼），具体基线资料见下表。

2、终点指标：

中位TTF为2.9个月，其中8个（29%）患者持续服用阿法替尼超过1年。在有效的16例患者数据分析中，ORR为19%（3例均为PR），DCR为69%（8例SD）。

3、亚组分析：

12例患者提供了具体的ERBB2类型（突变全在20外显子），类型如下图。

p.A775_G776insYVMA插入突变（流调中ERBB2突变最常见的类型）共占10例，中位TTF为9.6个月，其中4例持续服用阿法替尼超过1年。在有效的6例数据分析中，ORR为33%，DCR达100%。另外两例为M774类型，都持续服用阿法替尼超过1年，中位TTF为1.9个月，而ORR及DCR无法获得。

4、安全性：

最常见的不良反应（AE）为腹泻或胃肠毒性10例及皮肤反应8例，具体见下表。

试验获益个案例举

1、阿法替尼治疗后达到PR的台湾男性患者

患者67岁，曾吸烟，肺腺癌，基因检测ERBB2阳性（类型为p.A775_G776insYVMA），一线化疗方案为培美曲赛+顺铂，治疗失败后入组NPU使用阿法替尼40mg/d。在单药TKI治疗后达到PR，PFS达7.8个月。疾病进展后，患者继续维持阿法替尼，并先加用紫杉醇，持续172天后改用吉西他滨（因耐受性差只用1次），随后阿法替尼单药治疗，前后阿法替尼共用了508天（TTF达16.7个月）。

图A为一线治疗失败后的病灶，图B为阿法替尼治疗后达到PR

2、阿法替尼治疗后达PR的欧洲女性患者

患者60岁，肺腺癌，双肺病灶，基因检测为ERBB2阳性（类型为p.A775_G776insYVMA），经过4个周期的吉西他滨+顺铂、5个周期的培美曲赛+卡铂化疗，随后接受2个月厄洛替尼。治疗失败后入组NPU，阿法替尼作为4线治疗，起始剂量为40mg，3个月后达到PR。患者单药治疗持续360天（TTF为11.8个月），病灶减小见下图。

总结

综上，分析的患者ERBB2（+）突变位点均在20外显子，而以p.A775_G776insYVMA插入最常见（占83%），这个结果与先前的报道是一致的。该突变类型用阿法替尼治疗的临床获益最大（TFF为9.6个月，M774突变TFF为1.9个月），但本试验分析的样本量较小，缺乏说服力。回观2017年Lai W-CV等人的阿法替尼治疗HER2突变肺癌的全球多中心试验，结果示：YVMA在20外显子的插入突变为最常见的ERBB2突变类型，ORR为15%（本试验ORR19%），且达到最长PR时间的3例患者均为YVMA突变，试验结果基本与本试验一致。两个试验均提示阿法替尼可以作为YVMA插入突变类型的ERBB2（+）NSCLC患者的有效治疗方案。

本试验阿法替尼的AE主要有腹泻、皮疹及口腔炎。这里还应注意治疗过程可能引起的心血管毒性，因为ERBB2参与心血管系统正常运行中，抑制改靶点可能会导致相应不良反应发生，其中在曲妥珠单抗治疗中就有报道过心衰及心功能不全。不过，目前为止临床试验暂无报道使用阿法替尼会出现心功能不全的情况，本试验亦无。

由于本试验数据取于真实世界，资料收集不全是难免的。缺失的情报包括ERBB2患者突变亚型的分析、患者其他抗肿瘤治疗方案、一些不良反应的反馈，而且患者的疗效可能受到过多的先前治疗而有所夸大。因此，大家不能单凭本试验来放大阿法替尼的疗效。

结论

鉴于本研究及文中其他试验，阿法替尼治疗ERBB2（+）NSCLC是可以让患者获益的。需要更多阿法替尼治疗ERBB（+）的临床试验来扩大数据及明确突变治疗敏感的类型。

参考文献：

Solange Peters，Hovav Nechushtan ，Oliver Gautschi  et al. Activity of Afatinib in Heavily Pretreated Patients With ERBB2 Mutation–Positive Advanced NSCLC: Findings From a Global Named Patient Use Program. 2018. Journal of Thoracic Oncology.

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