免疫不止于“PD1”，nature近期多篇免疫进展研究，值得一观！
近几年，肿瘤的免疫治疗如雨后春笋般发展，进步迅速。PD1/PDL1抗体药物临床试验的数量显著增长，已经从2006年的区区一项，增长至2018年目前的2250项！然而临床应用过程中仍然有许多碰壁的情况，比如免疫耐药/不起效的机制不明、靶点较为单一等等。其实，对于免疫的作用机制目前临床前研究已有几大发现，有望日后应用于实践。今天小编将近期免疫一些前期研究的热点分享给大家，给大家看看免疫日后发展的几个方向。
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免疫治疗发现新靶点：FBX038及STING或将
成为日后热点
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首次揭开PD-1蛋白降解机制，另白介素-2可促进该过程，增强T细胞抗癌能力
今年11月29日《自然》杂志上刊登了一项重磅成果，来自中科院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦课题组揭示了PD-1经泛素化（泛素是一类普遍存在的调节蛋白，能够在一系列特殊酶的作用下给细胞中不同的蛋白质进行不同的修饰，这个过程就叫泛素化。）降解的通路，确定了一个关键酶FBXO38，并描述了其在调节T细胞抗癌功能中的作用。在人类肿瘤组织和癌症小鼠模型中，FBXO38转录水平均有所下降，添加IL-2则能恢复转录水平从而下调PD-1，这很有希望带来新的PD-1通路疗法！
泛素化过程
实验说明：研究者在小鼠中选择性敲除了T细胞的FBXO38基因（其中一个靶向膜蛋白的泛素连接酶），并且检查了T细胞的各种生理状况。没了这个基因，T细胞的发育还是挺正常的，的功能也没有因此损伤，T细胞受体（TCR）和CD28水平以及被激活后的反应都和正常T细胞一样。研究者随后检查了一系列的免疫检查点，PDCD1的转录水平倒是不受影响，但是在CD8+和CD4+T细胞中，PD-1水平都增加了！这好像是PD-1独有的现象，另外一个检查点LAG-3就没有这样的变化。
敲除FBXO38之后PD-1明显变多了
研究者还尝试给小鼠们移植了黑色素瘤和结直肠癌，结果敲除了FBXO38的小鼠明显肿瘤进展更快，肿瘤浸润T细胞中PD-1水平更高，虽然T细胞的种类和数量都不受影响，但是这些T细胞明显增殖能力受损、分泌细胞因子也减少了。
这批被敲低FBXO38的T细胞明显战力不足。虽然看着都是一样的TCR、一样的CD28，但是来到与肿瘤的近身战就原形毕露了，表面PD-1水平增加，增殖能力也下降了。
这些足以证明，FBXO38可以通过调节PD-1水平来影响T细胞的抗肿瘤能力。
对人类肿瘤组织的分析显示，肿瘤微环境中的PD-1+T细胞明显比外周更多，它们FBXO38转录明显更低。研究者发现白介素-2（IL-2）能够显著增加T细胞中的FBXO38转录，降低细胞表面PD-1水平。进一步分析显示，IL-2主要激活的转录因子STAT5正好直接与FBXO38的启动子结合！
其实以前也有临床研究发现，IL-2对转移黑色素瘤和肾癌有治疗作用，另外一组学者则发现IL-2可以抑制慢性感染模型中T细胞表面的的PD-1，看起来真相就是和FBXO38以及PD-1有关啦！
考虑到IL-2是抗癌界老兵了，不知道是不是可以迅速开展相关研究呢？针对FBXO38也大有文章可做，这有望成为新的免疫突破靶点。
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肿瘤完全、持续消退！44位科学家共同发布STING为免疫治疗新靶点！
干扰素激活蛋白（STING）作为固有免疫信号通路中重要的接头蛋白，不仅可以在病原体感染时发挥免疫防御作用，还能在肿瘤发生时发挥抗肿瘤免疫反应，主要分布在免疫相关的组织细胞中。11月7日，44位科学家联合发表在Nature上的一项最新研究，一种新型抗肿瘤免疫疗法药物——小分子STING激动剂终于面世！
作为首种强效、非核苷酸类的STING激动剂，这种药物能够针对多种常见癌症，对于改善癌症的治疗效果拥有巨大的潜力。
研究领导者Joshi Ramanjulu教授表示，找到一种与心目中蛋白质相匹配的分子是一件非常不容易的事情。他们首先经过多年的研究，以明确STING蛋白的作用机制和细胞内影响，然后通过筛选多个分子库，最终发现了一系列具有良好活性的分子，他们对这些分子进行结构调整，最终研发出了有效的STING蛋白激活剂。
STING蛋白激活剂基本结构和特征
专家强调，这些新型小分子药物的优势在于，它们能够仅通过血液注射就潜伏至实体瘤和癌细胞团块中。不仅如此，这种药物激活了免疫系统的记忆！这意味着如果癌症复发，免疫细胞早就整装待发直接攻击癌细胞，因此患者并不需要再接受治疗！
此外，动物实验数据同样证明，新型免疫治疗药物激活了机体的适应性免疫应答，产生了持续的抗肿瘤作用，并导致肿瘤完全消退！
动物实验肿瘤完全、持续消退
但是，要提醒大家的是，虽然这种新型免疫治疗药物具有极大的潜力，但尚未在患者中进行测试，且未经任何监管机构批准使用。研究团队表示，他们下一步的计划是对这种新型小分子药物展开人类临床安全性研究，这项研究预期将会在2019年开始，后续成果让我们拭目以待！
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免疫不显效的机制：T细胞无法识别肿瘤、
“酸性体质”可能为诱因
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有些肿瘤内90%以上的T细胞不能识别癌细胞 ，增加TCR或可解决
在一些特定类型的肿瘤中，如肿瘤突变负荷高等，PD-1抗体和PD-L1抗体发挥了很好的抗癌效果，在有些肿瘤中它们又显得很无力。
近年来，有一小部分科学家在思考这样一个问题：肿瘤浸润T细胞真的能识别它周遭的癌细胞吗？首先小编先跟大家介绍概念：我们把肿瘤中浸润T细胞较多的肿瘤叫做“热肿瘤”，把浸润T细胞较少，甚至没有的叫“冷肿瘤”。很显然，热肿瘤的免疫治疗应该更好，冷肿瘤则相反。但其实并不是那么绝对。
2017年认为的冷热肿瘤的特点
例如，今年7月份，新加坡Singapore Immunology Network（SIgN）的研究团队就发现，癌症患者肿瘤组织里面不仅有杀灭癌细胞杀伤性T细胞；还有大量与癌症无关的、原本应该是识别病毒的“旁观者”杀伤性T细胞，这些T细胞根本就“不认识”癌细胞。
荷兰癌症研究所的Ton N. Schumacher团队在著名期刊《自然医学》发文称，他们搭建了一个分析肿瘤浸润T细胞能否识别周遭癌细胞的平台，从他们在肠癌和卵巢癌肿瘤中获得的数据来看，大约只有10%的肿瘤浸润T细胞有识别周遭癌细胞的能力。更有甚者，他们在两名患者的肿瘤组织样本中没有检测到能识别癌细胞的杀伤性T细胞，尽管都充满了浸润性T细胞。
另外，Schumacher等人首先找了50个从黑色素瘤组织里面分离出来的杀伤性T细胞，这些T细胞已经确定是可以识别癌细胞的。然后他们分别给这50个T细胞做了单细胞TCR测序，拢共找到了13个特异的TCR。紧接着，他们将这些TCR的基因序列通过载体分别转到另一个特殊的T细胞中，随后把这些转基因T细胞与癌细胞共培养，发现其中12个TCR可以识别癌细胞，并把T细胞激活。
Schumacher团队开发的技术流程图
他们选择了高级别浆液性卵巢癌（OVC）和微卫星稳定结直肠癌作为研究对象，通过上面的方法，从分离出的浸润T细胞中找出所有的TCR。随后，他们将其中的20个TCR做了表达，结果发现只有1个（5%）TCR能识别癌细胞并激活T细胞。而且他们在这些TCR中发现了3个能识别EB病毒，证明病毒特异性旁观者T细胞浸润到这种类型的卵巢癌组织中。
根据以上研究结果，Schumacher建议：我们以后不能简单粗暴的以肿瘤中浸润T细胞的数量多寡来区分肿瘤的“冷”“热”，更应该擦亮双眼，把那些“浓眉大眼”的浸润T细胞看清楚，看看他们的TCR到底能不能识别肿瘤。
Schumacher等认为肿瘤的冷热应该这样划分
至于这些没有能力识别周遭肿瘤细胞的杀伤性T细胞为何聚集在肿瘤里面，目前无人知晓。
而且这个研究还暗示，增加肿瘤浸润T细胞表面TCR覆盖的范围，有可能会增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。
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肿瘤存在“酸性体质”？肿瘤的酸性环境会改变巨噬细胞功能，让癌细胞逃脱T细胞的追杀
最近来自德国美因兹大学的Tobias Bopp团队发现，肿瘤营造的酸酸的环境，对于肿瘤的生长是有大用处的。它可以改变巨噬细胞的功能，促进肿瘤生长，还可以抑制杀伤性T细胞的活性，给癌细胞制造一个不受免疫系统攻击的环境。更重要的是，研究人员还发现，只要阻断肿瘤酸性环境对巨噬细胞的影响，就可以解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，激活T细胞的抗肿瘤活性。
日本东北大学的三位科学家同期配发的评论表示，“肿瘤的酸性环境有助于癌细胞逃避免疫细胞的追杀，可能是对肿瘤‘酸性体质’的最接近真相的解释。”
另外，Bopp团队也大胆地提出了自己的假设：肿瘤相关巨噬细胞可以感知酸化的肿瘤微环境，导致巨噬细胞极化，促进肿瘤生长。以下给大家展示了肿瘤复杂的微环境。
我们都知道肿瘤在进行糖酵解的过程中，会产生大量的氢离子、乳酸和丙酮酸。正是这些物质塑造了肿瘤的“酸性体质”。剩下的问题就是巨噬细胞如何感受肿瘤的酸性环境，并作出相应的改变，最终促进肿瘤的生长。
实验结果：研究人员先挑了两个细胞系：糖酵解活性高的黑色素瘤细胞和糖酵解活性低的肠癌细胞。研究发现，肿瘤的糖酵解活性高导致肿瘤微环境酸化，这个酸酸的环境被肿瘤相关巨噬细胞表面的GPCRs（G protein–coupled receptor）感知，这导致cAMP（环磷酸腺苷）表达水平上升，进而让肿瘤相关巨噬细胞表达大量的ICER。
ICER究竟有何神通，为何它一变多，巨噬细胞就像变了个“细胞”似的，帮助癌细胞进展？
研究人员仔细分析了ICER影响了巨噬细胞中基因的表达。发现不少与非炎性巨噬细胞类型有关的基因高表达。
肿瘤代谢对巨噬细胞的影响
之前就有研究表明，非炎性巨噬细胞作恶多端。例如，它可以抑制肿瘤环境中的炎症，促进肿瘤的生长；诱导肿瘤中的单核细胞大量表达PD-L1，抑制杀伤性T细胞的活性。
之前的也有研究表明：肿瘤细胞可以通过将肿瘤内的巨噬细胞极化成非炎症型，抑制免疫系统对肿瘤的攻击。而且之前科学家也已经证实，肿瘤产生的乳酸可以促进巨噬细胞极化成非炎性类型。因此，酸性环境诱导ICER升高，导致巨噬细胞极化成非炎性类型，让研究人员看到了一线希望。
同时，研究人员还证明：乳酸不是诱导肿瘤相关巨噬细胞表达ICER必需的，肿瘤细胞生成的其他酸性物质也有此功能。这就证明，肿瘤的这种免疫逃逸机制有一定的普遍性。此外，他们还观察到：在那些巨噬细胞大量表达ICER的肿瘤中，杀伤性T细胞的活性非常低。
让研究人员感到欣喜的是，当他们用MDL-12抑制cAMP的合成时，有效地抑制了巨噬细胞的极化，大幅增强免疫系统的抗癌能力。希望Tobias Bopp团队的这一发现，能帮助科学家开发出更强大的免疫治疗方法。
总之，不论是临床或基础实验，免疫研究正如火如荼的进行。不仅PD1/PDL1，免疫治疗在其他靶点同样遍地开花。以下为近两年免疫15大热门靶点的研究项目。
从上图可以看出，免疫治疗靶点涵盖范围及其广泛，希望不同靶点的多管齐下能取得不错的收获。随着免疫时代的迅速发展，相信在不久的将来有望全面攻克肿瘤。