重磅 | KDIGO 颁布糖尿病合并 CKD 指南 (2020 版)：SGLT-2i 升级为一线用药...
近期 KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 推出首部糖尿病合并 CKD 指南——《2020KDIGO 临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》（简称 KDIGO）[1]。KDIGO 指南总结了临床循证证据，尤其是近年来新型降糖药对糖尿病患者靶器官保护的高质量证据，从血糖控制、生活方式干预和降糖药的选择等方面指导临床医师科学管理糖尿病合并 CKD 患者。
KDIGO 指南共包括五个章节，涵盖糖尿病合并 CKD 的综合照护、血糖监测和控制目标、生活方式干预、降糖治疗选择和患者管理的内容。各章节重点推荐总结如下：
1、糖尿病合并 CKD 患者的综合关怀
1.1 糖尿病合并 CKD 患者的综合管理
糖尿病和慢性肾脏病（CKD）患者应采取综合治疗策略，以延缓肾脏疾病进展和降低心血管疾病风险。
图 1 心、肾危险因素管理
建议：在糖尿病合并高血压和蛋白尿的患者中，应起始血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARB) 治疗，如能耐受，这些药物应滴定至获批的最高剂量（1B）。
1.3 戒烟
建议：建议使用烟草的糖尿病合并 CKD 的患者戒掉烟草制品（1D）。
2、糖尿病合并 CKD 患者的血糖监测和目标
2.1 血糖监测
建议：推荐使用糖化血红蛋白（HbA1c）监测糖尿病合并 CKD 患者的血糖控制情况（1C）。
2.2 血糖目标
建议：对于未进行透析治疗的糖尿病合并 CKD 患者，个体化的 HbA1c目标范围建议为 <6.5% ～ <8.0%（1C）。
3、糖尿病合并 CKD 患者的生活方式干预
3.1 营养摄入
建议1：没有接受透析治疗的糖尿病合并 CKD 患者每天蛋白质摄入量 0.8 g/kg（体重）（2C）。
建议2：糖尿病合并 CKD 患者每日摄入钠＜2 g（或每日摄入钠＜90 mmol，或每日摄入氯化钠＜5 g）（2C）。
3.2 体育活动
建议：糖尿病合并 CKD 患者每周至少进行累计 150 分钟的中等强度体育活动，或进行与他们的心血管和身体耐受性相适应水平的体育活动（1D）。
4、T2DM 合并 CKD 患者的降糖治疗
4.1 二甲双胍
建议：T2DM 合并 CKD，且估算肾小球滤过率（eGFR）≥ 30 ml/min/1.73 m2 的患者给予二甲双胍治疗（1B）。
4.2 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）
建议：T2DM 合并 CKD，且 eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 的患者给予 SGLT-2i 治疗（1A）。
4.3 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA）
建议：对于 T2DM 合并 CKD 的患者，尽管使用二甲双胍和 SGLT-2i，但仍未达到个体化血糖目标，或不能耐受上述药物时，推荐使用一种长效 GLP-1 RA（1B）。
5、糖尿病合并 CKD 患者管理方案
5.1 自我管理教育项目
建议：对于糖尿病合并 CKD 患者的照护，应该施行一种系统的自我管理教育项目（1C）。
5.2 基于团队的整体照护
建议：政策制定者和机构决策者实施基于团队的整体照护，聚焦风险评估和患者授权，以为糖尿病合并 CKD 患者提供综合照护（2B）。
值得注意的是，具有肾脏保护作用的 SGLT-2i 已被多个权威糖尿病指南推荐用于 T2DM 合并 CKD 的治疗 [2,3]，如今基于多项循证证据，SGLT-2i 在 KDIGO 指南中再受瞩目，治疗地位进一步提升。
SGLT-2i 是此次 KDIGO 指南中唯一具有 I 类推荐，A 级证据的干预方式
糖尿病合并 CKD 患者需要采取综合管理策略，对其多重风险因素进行控制，降低 CKD 和心血管疾病风险。所有患者都必须控制血糖、血压、血脂，并进行锻炼、营养学治疗和戒烟，某些患者还应抗血小板治疗。
RAS 抑制剂在延缓糖尿病患者 CKD 的进展方面具有重要作用。因此 KDIGO 指南推荐，在糖尿病合并高血压和蛋白尿的患者中，应起始 ACEI 或 ARB 治疗，如能耐受，这些药物应滴定至获批的最高剂量（1B）。对于大多数糖尿病合并 CKD 患者来说，不仅需要使用 RAS 抑制剂，KDIGO 指南还建议，eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 的患者，无论血糖是否达标，均联合使用 SGLT-2i（1A）。
在 KDIGO 指南中，SGLT-2i 的推荐是最高推荐强度和最高证据等级，为 1A，即分别为 I 级推荐水平和 A 级高质量证据。
SGLT-2i 是 T2DM 合并 CKD 患者
的一线用药 [1]
对于 T2DM 合并 CKD 患者，血糖管理包括生活方式改善、使用二甲双胍和 SGLT-2i 作为一线治疗，当血糖控制不佳时，增加其他降糖药物。
与其他指南不同，KDIGO 指南明确推荐「二甲双胍联合 SGLT-2i」作为 T2DM 合并 CKD 患者的一线降糖方案，因为二者机制互补，低血糖风险低，而且 SGLT-2i 可带来明确的心肾获益。
图 2 T2DM 合并 CKD 患者降糖药物的选择
★ 指南推荐，不论血糖是否达标
都应联合 SGLT-2i
图 3 已经使用降糖药物的 T2DM 合并 CKD 患者 SGLT-2i 的起始原则
指南中的相关论述如下：
❶ 对于血糖未达标或目前血糖达标且追求安全实现更低的血糖目标者，可将一种 SGLT-2i 添加到其他降糖药物中。
❷ 对于额外降糖药物可能增加低血糖风险的患者（如那些接受胰岛素或磺脲类药物治疗且目前血糖已达标的患者），可能需要停止或减少除二甲双胍以外降糖药物的剂量，以实现 SGLT-2i 的添加。
❸ 选择 SGLT-2i 时，应优先考虑有循证证明对肾脏或心血管有益的药物，并将 eGFR 考虑在内。
★ SGLT-2i 根据 eGFR 水平的剂量调整
◈ KDIGO 指南列出了卡格列净等三种具有心肾获益证据的 SGLT-2i 及其基于 eGFR 剂量调整方法（表 1 ）。值得注意的是卡格列净是目前 eGFR 使用范围最广的 SGLT-2i。
表 1 具有心肾获益的 SGLT-2i 的剂量调整
（点击查看大图）
◈ 如果患者的 eGFR 出现短暂可逆性下降，或者使用卡格列净时 eGFR 下降至低于 30 ml/min/1.73 m2（仅限于卡格列净），此时 SGLT-2i 如何使用呢？
KDIGO 指南建议：
-起始 SGLT-2i 治疗后，eGFR 可能出现可逆性下降，通常这不是停止治疗的指征。
-一旦起始 SGLT-2i，即使患者 eGFR 低于 30 ml/min/1.73 m2，继续使用 SGLT-2i 也是合理的，除非不耐受或启动肾脏替代治疗。
(另：目前 FDA 说明书，仅卡格列净的 eGFR 使用范围拓宽至 30 ml/min/1.73 m2 以下 [4]，该适应症拓宽证据来自 CREDENCE 研究)
KDIGO 指南指出，该推荐与 CREDENCE 研究中的研究方法一致。如果患者的 eGFR 水平降低至其使用 SGLT-2i 允许的 eGFR 水平以下，应该考虑换用更适合当前 eGFR 水平的 SGLT-2i（参看表 1）。如正在使用恩格列净的患者出现并非由于 SGLT-2i 本身导致的 eGFR 下降，且 eGFR 持续下降至小于 40 ml/min/1.73 m2，可以考虑将恩格列净换为卡格列净。
★ SGLT-2i 的安全使用
KDIGO 指南还对 SGLT-2i 的安全使用作出了推荐：
- 考虑酮症风险增加，对于长时间禁食、接受手术或处于重大疾病期间的患者，不使用 SGLT-2i 是合理的。
-如患者有低血容量风险，考虑起始 SGLT-2i 治疗前减少噻嗪类或袢利尿剂的剂量，告知患者血容量不足和低血压的症状，并在起始用药后监测血容量状态。
-SGLT-2i 抑制剂用于肾移植患者缺乏充足的循证支持，虽然可能从 SGLT-2i 抑制剂中获益，但是免疫抑制及感染的风险可能增加。因此，不推荐 SGLT-2i 抑制剂应用于肾移植的患者。
CREDENCE 研究是 SGLT-2i 升级为 KDIGO 指南中 T2DM 合并 CKD 患者一线药物的最大推动因素
总的来说，基于多项 SGLT-2i 心肾结局的研究，该类药物在 KDIGO 指南中的治疗地位进一步提升。其中首个降糖药的肾脏结局研究 CREDENCE 研究是最大推动因素。该研究证明，卡格列净显著降低肾脏复合硬终点风险达 30%（图 4），显著降低终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡的肾脏特异性终点风险达 34%，同时显著降低终末期肾病发生风险达 32%（图 5）、降低尿白蛋白/尿肌酐达 31%（图 6），显著延缓肾小球滤过率的下降 [5]（图 7）。对于不同 eGFR 水平的患者（包括 eGFR<30 mL/min/1.73 m2），卡格列净均显著延缓 eGFR 下降 [6,7,8,9]。更重要的是，卡格列净的肾脏获益具有独立性，与血糖基线水平、降糖幅度、血压、体重变化无关 [6,7,10,11]。
图4~7. CREDENCE 研究主要终点结果
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正是基于卡格列净在首个降糖药肾脏硬终点研究 CREDENCE 研究中令人振奋的表现，此次 KDIGO 指南推荐以卡格列净为代表的 SGLT-2i 作为糖尿病合并 CKD 的一线用药。
参考文献
1. Improving Global Outcomes（KDIGO）Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int, 2020, 98（4S）：S1-S115.
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2020[J]. Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1):S1-S212.
3. use JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2020, 63(2):221-228.
4. 卡格列净 FDA 说明书 2020.8.18
5. erkovic V, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med, 2019, 380(24):2295-2306.
6. SN 2019. FR-PO223.
7. Jardine MJ, et al. Renal, Cardiovascular, and Safety Outcomes of Canagliflozin by Baseline Kidney Function: A Secondary Analysis of the CREDENCE Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2020, 31(5):1128-1139.
8. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2017/02/WC500222191.pdf
9. ASN 2019. TH-PO1202.
10. de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes With Canagliflozin According to Baseline Kidney Function. Circulation, 2018, 138(15):1537-1550.
11. ASN 2019. TH-PO1204.
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