国产“四代”EGFR-TKI招募啦！奥希替尼耐药后C797S突变或MET扩增患者看过来！

奥希替尼耐药目前是EGFR突变患者最难解决的问题。目前的研究思路有三种：

思路一：基因检测发现导致耐药的变异基因。

对耐药患者的组织或血液样本进行NGS基因检测发现耐药原因，当年的T790M突变就是这样发现并研发出三代药物出来的。但是在三代耐药的患者的组织或血液检测中，我们不是很幸运，并没有发现高频的继发原因。但也发现了两个发生率没有那么高但明确诱导耐药的基因，分别是发生率20%左右的C797S继发突变系列和15%左右的MET扩增旁路激活系列，并形成了相应的治疗策略。剩下的绝大比例是我们未知原因。

思路二：打破继发耐药思维，研发更强的新型EGFR靶向药物。

在今年的AACR大会上，就报道了一种四代EGFR抑制剂雏形（CH7233163），虽然只是临床前阶段，但已经表现出对不错的预期。CH7233163以非共价键结合方式作用于EGFR Del 19、L858R和T790M，并不受C797S突变的干扰，而且对野生EGFR抑制较弱。在体外肿瘤细胞株和活体小鼠试验中显示，CH7233163在Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的IC50不到奥西替尼的1%，抑制作用更强。

思路三：寻找新的基因靶点，比如HER3和EGFR/MET双抗

（1）HER3的ADC型药物

研究显示，在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。新药U3-1402应运而生，并亮相2019ASCO年会。该药是靶向HER3的一款ADC（抗体偶联药物），在前期临床前研究中，U3-1402对有HER3表达的EGFR靶向耐药模型展现了强大的抑制能力，疗效可见于各种耐药机制类型。在全球性1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。
结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%（肿瘤缩小范围3%-80%），DCR（疾病控制率）达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！

（2）EGFR及cMET双抗

同样在2019ASCO年会上，EGFR及cMET双抗新药JNJ-372研究1期结果公布。1研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变、MET扩增、既往对奥希替尼耐药。对EGFR20ins患者进行亚组分析，JNJ-372的DCR居然达到100%！ORR为30%。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。另外，在这些人群中有2例是对波奇替尼耐药的患者，用JNJ-372治疗达到了部分缓解PR及疾病控制SD。

对于奥希替尼的耐药，全球从各个角度在努力寻找突破，相信不久的未来，奥希替尼的耐药问题将会得到解决。

新药试验招募啦！

近期国内开展了一项招募奥希替尼耐药患者的临床研究：

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试验药物介绍

试验药物JNJ-61186372是靶向EGFR/cMET的双特异性抗体，是一种 IgG1的异二聚体，两区段分别靶向于EGFR及cMET。结合cMET的IgG1分子在CH3结构域存在K490R突变，而结合EGFR的IgG1分子在CH3结构域存在F405L突变。JNJ-61186372通过下调EGFR及cMET量，以及提高抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用实现对肿瘤细胞生长的抑制活性

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招募患者要求

a.接受第3代EGFR TKI治疗后出现C797S耐药突变，或者exon20插入突变用过波奇替尼之后产生C797S突变的，接受铂类为基础化疗的，小于等于2线的细胞毒性化疗治疗转移性疾病

b.既往诊断为携带EGFR激活突变的疾病，或市售TKI耐药性突变，接受任一EGFR TKI后出现MET扩增或14跳跃突变，接受铂类为基础的化疗。小于等于2线的细胞毒性化疗治疗转移性疾病。