托吡酯诱导代谢性酸中毒和肾结石—

Biochem Med (Zagreb). 2017 Jun 15; 27(2): 404–410.

Published online 2017 Jun 15. doi: 10.11613/BM.2017.042

PMCID: PMC5493179

PMID: 28694730

Topiramate induced metabolic acidosis and kidney stones – a case study

Tomas Salek,1,2 Ivan Andel,3 and Irena Kurfurstova2

托吡酯片，适应症为本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者。本品用于成人及2～16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

Abstract

本研究的目的是介绍一例 44 岁女性，患有托吡酯引起的代谢性酸中毒和肾结石。材料和方法介绍托吡酯治疗期间托吡酯引起血液和尿液肾小管酸中毒的实验室特征，用柠檬酸钾纠正代谢性酸中毒，托吡酯停药后。讨论了代谢性酸中毒所有可能原因的鉴别诊断。结果结果显示细胞外液中的负碱过量为 - 9.2 mmol/L，低血清 HCO3- 浓度 (18.6 mmol/L)，呈碱性尿液 (pH 6.39) 和低尿液柠檬酸盐浓度 (0.3 mmol/24h)。托吡酯停药后，内环境的所有参数均恢复正常。‍‍结论这项研究表明，长期服用托吡酯会导致代谢性酸中毒，从而导致尿石症。因此，我们建议在服用托吡酯和患有肾结石的患者中测试血液酸碱平衡、尿 pH 值和柠檬酸盐。关键词: 尿石症, 酸中毒, 肾小管酸中毒, 托吡酯, 肾小球滤过率

Introduction

肾结石影响大约 10% 的欧洲人口。这意味着医生经常会遇到这种疾病。它是一种具有泌尿系统并发症的代谢性疾病。肾结石分析和肾结石形成危险因素的鉴定是尿石症患者诊断程序的第一步。肾结石形成的危险因素包括肾结石家族史、液体摄入量低、某些类型的饮食、某些药物疗法、某些疾病、结石形成物质的浓度增加和结石形成抑制剂的浓度降低。检验医学在识别危险因素方面起着关键作用。欧洲尿石症指南推荐了许多实验室血液和尿液检测，用于对成分已知和未知的肾结石患者进行代谢评估。为每种类型的肾结石定义了带有治疗决策点的明确算法，以预防肾结石复发 (1)。酸碱平衡主要在磷酸钙、尿酸和胱氨酸结石形成中起着非常重要的作用。磷酸系统是最重要的尿液缓冲液之一。在高于磷酸的第二个酸解离常数 (> 6.8) 的 pH 水平下，磷酸一氢 (HPO42-) 在尿液中占主导地位并能够接受钙离子。它增加了晶体和石头形成的可能性。全身代谢性酸中毒导致高钙尿症和低柠檬酸尿症，这也有助于钙性肾结石的形成。一些药物也可能导致肾结石的形成。它们可能会在尿液中结晶或扰乱尿液成分。欧洲指南中列出了 20 多种导致肾结石形成的药物 (1)。托吡酯是一种抗癫痫药，通过抑制肾小管中的碳酸酐酶导致混合性肾小管酸中毒，从而导致全身代谢性酸中毒，血浆碳酸氢盐浓度低，尿液呈碱性，尿柠檬酸盐浓度低。这些代谢变化导致磷酸钙结石形成 (2)。本研究的目的是介绍一例 44 岁女性患有托吡酯引起的代谢性酸中毒和肾结石的病例。

材料与方法一名 44 岁女性，不吸烟，于 2012 年 4 月因右腰痛就诊于泌尿外科诊所。她没有肾绞痛或发烧的迹象。她以前的病史包括多年的慢性支气管炎和偏头痛。自 2007 年以来，她每天服用 200 毫克的托吡酯预防偏头痛，这大大改善了她的头痛。在偏头痛发作期间，她还服用了 50 毫克剂量的舒马曲坦。它是由疼痛专家开的。她的体重指数 (BMI) 为 25.6 kg/m2。它表示超重的范围。其他体格检查未发现任何异常。2012年4月经泌尿科医师仔细检查后，对患者进行了腹部平面X线检查，随后进行了计算机断层扫描。她每 6 个月定期去看泌尿科医生。2012 年 5 月，入院时进行了代谢诊所的动脉血气分析。同时在早上7:00空腹状态下采集血样和点尿样。三周后，获得了 24 小时尿样。将 24 小时尿样收集在装有 15 mL 6 摩尔 HCl 的容器中。2012年11月早上空腹静脉血样和点尿样。每六个月在代谢门诊采集空腹静脉血和现场尿样。VACUETTE® 红顶 6 mL 管（Greiner Bio-One GmbH，Kremsmünster，Austria）带有凝块活化剂且不带凝胶分离器，用于静脉采血。细胞与血清的分离在 1 小时内完成。冰上运输用于甲状旁腺激素测试。带有平衡肝素的毛细血管（Radiometer，Brønshøj，丹麦）用于动脉血气分析。样品在冰上运输，样品在 15 分钟内进行分析。全血 pH、全血 pCO2、全血 pO2 通过电化学方法在 Radiometer ABL 800 FLEX 血气分析仪（Radiometer，Brønshøj，丹麦）上进行。血清葡萄糖、电解质、尿素、根据 NIST SRM 967 参考材料标准化的酶促肌酐、尿酸、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、总胆固醇、三酰甘油、总蛋白、白蛋白、C-反应性在 ci16200 Abbott Architect 分析仪（Abbott Laboratories, Illinois, USA）上测量蛋白质、血清 HCO3-（酶促试验）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 可追溯到参考材料 DA ERM 472、甲状旁腺激素、尿柠檬酸盐。通过慢性肾脏病流行病学合作 (CKD-EPI) 方程从血清肌酐计算肾小球滤过率的估计值。在 p 上测量尿液中的 pH 值 H 计 PerpHecT Meter 330（Thermo Scientific，Beverly，美国）。在 Analytik Jena AG Specord 40 分析仪（Analytik Jena, Jena, Germany）上测量尿液中的草酸盐。草酸盐用硫酸钙和乙醇沉淀，重新溶解，然后被草酸氧化酶氧化。试剂来自 Instruchemie (Instruchemie, Delfzijl, The Netherlands)。尿沉渣在 Arkray 分析仪 IRIS IQ 200（Arkray，Kyoto，Japan）上进行。尿胱氨酸和二元氨基酸在氨基酸分析仪 AAA 400（Ingos，布拉格，捷克共和国）上通过中压液体离子色谱法与柱后茚三酮衍生化和在 440 和 570 nm 处检测进行测量。偏光显微镜用于测定结石成分。患者签署了发表这篇文章的知情同意书，该案例研究得到了 Tomas Bata 医院伦理委员会的批准。

结果 2012年4月腹部X线平片显示肾结石存在。通过计算机断层扫描证实右中盏和左下肾盏（直径均为 3 毫米）有尿石症。结石的成分未知，但结石 X 射线可见。可能是磷酸钙结石。入院时（2012 年 5 月），仅在托吡酯治疗期间，患者动脉血气分析结果显示代谢性酸中毒（根据 pH 和 pCO2 计算负碱过量为 – 9.2 mmol/L），酶促检测血清碳酸氢盐浓度为 18.6 mmol/L L)，尿液分析显示呈碱性尿液 (pH 6.39) 和低柠檬酸盐浓度 (0.3 mmol/24h)，所有其他参数均正常。结果列于表 1。根据结果，怀疑托吡酯引起尿石症，建议患者停止托吡酯治疗，但她不想这样做，因为它改善了她的头痛。

表格1 2012 年 5 月入院时患者的基础生化分析、动脉血气分析和尿液分析结果，仅在托吡酯治疗期间。

Test	Unit	Result	Reference range
Basic biochemistry analysis (9^th May 2012)
Serum glucose	mmol/L	6.5	3.9–5.5
Serum sodium	mmol/L	139	136–144
Serum potassium	mmol/L	4.4	3.8–5.1
Serum chloride	mmol/L	111	95–107
Serum urea	mmol/L	4.1	2.0–6.7
Serum creatinine	µmol/L	71	49–90
eGFR (CKD-EPI equation)	mL/min/1.73m²	90	90–150
Serum uric acid	µmol/L	219	140–340
Serum total bilirubin	µmol/L	6	< 17
Serum ALT	U/L 37 °C	30.6	< 43.8
Serum AST	U/L 37 °C	16.2	< 40.2
Serum GGT	U/L 37 °C	24.6	< 106.2
Serum AP	U/L 37 °C	51.6	< 150
Serum cholesterol	mmol/L	6.45	< 5
Serum triacylglycerides	mmol/L	1.71	< 1.7
Serum total protein	g/L	69.4	64.0 – 83.0
Serum albumin	g/L	43.9	35.0 – 52.0
Serum C-reactive protein	mg/L	< 1	< 3
Serum HCO₃^-	mmol/L	18.6	22.0 – 28.0
Test	Unit	Result	Reference range
Serum calcium	mmol/L	2.25	2.10 – 2.55
Serum parathyroid hormone	pmol/L	3.6	1.6 – 7.2
Serum cystatin C	mg/L	0.93	0.40 – 0.96
Arterial Blood gas analysis (9^th May 2012)
Whole blood pH	pH units	7.386	7.36 – 7.44
Whole blood pCO₂	kPa	3.61	4.6 – 6.0
Whole blood pO₂	kPa	11.75	10.67 – 14.40
Actual HCO₃^- (calculated)	mmol/L	15.9	22.0 – 28.0
Base excess (calculated)	mmol/L	- 9.2	- 2.5 – 2.5
Saturation of hemoglobin (measured)	%	96.8	95.0–99.0
Spot urine analysis (9^th May 2012)
Urine pH	pH units	6.39
Urine calcium/creatinine	mol/mol	0.38	< 0.60
Urine uric acid/creatinine	mol/mol	0.18	< 0.30
Urine magnesium/creatinine	mol/mol	0.27	0.2-0.5
Urine oxalate/creatinine	mol/mol	0.011	< 0.04
Urine citrate/creatinine	mol/mol	0.03	> 0.15
Urine sediment (9^th May 2012)
Erythrocytes in urine sediment	x 10⁶ /L	9	< 10
Leukocytes in urine sediment	x 10⁶ /L	13	< 15
Biochemistry analysis of 24h urine (31^th May 2012)
Urine volume/24h	L	2.95	1.5 – 3.0
Sodium/24h	mmol/24h	145	100 – 260
Potassium/24h	mmol/24h	71	35 – 80
Calcium/24h	mmol/24h	6.8	2.5 – 7.5
Inorganic phosphate/24h	mmol/24h	27	13 – 35
Magnesium/24h	mmol/24h	3.4	3 – 5
Oxalate/24h	mmol/24h	0.325	0 – 0.5
Citrate/24h	mmol/24h	0.3	2.5 – 5.0
eGFR - estimated glomerular filtration rate; CKD-EPI - Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration; ALT - alanine aminotransferase; AST - aspartate aminotransferase; GGT - gamma-glutamyl transferase; AP - alkaline phosphatase.

为纠正代谢性酸中毒，自2012年6月起给予患者柠檬酸钾。治疗后，HCO3- 浓度部分校正为 21 mmol/L。结果如表 2 所示。

表 2

2012年11月托吡酯和柠檬酸钾治疗期间患者的基础生化分析和尿液分析结果

Test	Unit	Results	Reference range
Basic biochemistry analysis (14^th November 2012)
Serum sodium	mmol/L	138	136 - 144
Serum potassium	mmol/L	4.2	3.8 – 5.1
Serum chloride	mmol/L	110	95 - 107
Serum HCO₃^-	mmol/L	21	22.0 – 28.0
Spot urine analysis (14^th November 2012)
Urine pH	pH units	6.79
Urine calcium/creatinine	mol/mol	0.44	< 0.60
Urine citrate/creatinine	mol/mol	0.04	> 0.15

从 2013 年 5 月到 2014 年 7 月，重复的现场尿样产生的柠檬酸盐与肌酐比值分别为 0.04、0.04、0.05 和 0.05（参考范围超过 0.15 mol/mol）。现场尿液 pH 值范围为 6.54 至 7.52。2014 年 12 月，定期泌尿科超声检查显示她的结石增大。根据这些结果，她停止服用托吡酯和柠檬酸钾。停药后，血清碳酸氢盐浓度和尿柠檬酸盐恢复正常。结果如表 3 所示。表32014年12月托吡酯和柠檬酸钾停药后患者的基础生化分析和尿液分析结果

Test	Unit	Results	Reference range
Basic biochemistry analysis (10^th December 2014)
Serum HCO₃^-	mmol/l	27	22.0 – 28.0
Spot urine analysis (15^th December 2014)
Urine pH	pH units	6.28
Urine calcium/creatinine	mol/mol	0.28	< 0.60
Urine uric acid/creatinine	mol/mol	0.28	< 0.30
Urine inorganic phosphate/creatinine	mol/mol	1.72	< 2.8
Urine magnesium/creatinine	mol/mol	0.3	0.2 - 0.5
Urine oxalate/creatinine	mol/mol	0.004	< 0.04
Urine citrate/creatinine	mol/mol	0.21	> 0.15

右肾3次体外冲击波碎石术。尿路造影显示患者的花萼颈部狭窄，但最后一次碎石术于 2016 年 1 月成功。结石由磷酸钙 (80%) 和草酸钙 (20%) 组成。根据矿物学术语，它由透钙磷石 (60%)、磷灰石 (20%) 和 Whedelit (20%) 组成。

讨论在本研究中，我们介绍了一例患有托吡酯引起的尿石症的妇女。本例患者停用托吡酯和酸碱状态正常化证实了代谢性酸中毒的原因及其可能对肾结石形成的贡献。先前描述托吡酯可通过多种机制诱发全身代谢性酸中毒并导致磷酸钙肾结石，这与我们患者的结石成分一致。这种药物会引起肾小管酸中毒。它是结合近端和远端管状疾病 (3)。低尿柠檬酸排泄、尿 pH 值超过 6 和尿 HCO3- 离子增加是托吡酯治疗的典型尿特征。她的超重也可能导致结石形成，因为它是肾结石形成的危险因素。Shavit 等人的一项研究表明，超重的肾结石形成者显示出与结石形成总体风险增加相关的代谢性尿谱的明显变化。这种更大的风险主要是由于尿尿酸和尿钠升高、尿液 pH 值降低和高钙尿症的患病率升高。

一项 75 岁男性病例研究报告了托吡酯停药后代谢性酸中毒正常化。这与我们的结果一致。某些由托吡酯治疗引起的代谢性酸中毒病例可能很严重，碱过量呈负值 - 14.1 mmol/L (7)。我们观察到较低程度的代谢性酸中毒。Maalouf 等人的研究。表明长期托吡酯使用者中症状性肾结石的患病率为 10.7% 。根据 Faught 等人提供的临床试验综述。在另一种抗癫痫药唑尼沙胺（碳酸酐酶抑制剂）的治疗中，临床症状性肾结石的发生率随着长期治疗而增加。在所有研究中，549 名患者中有 15 名 (2.7%) 患有肾结石 (9)。Jhagroo 等人的研究。发现在开始托吡酯治疗后尿柠檬酸排泄下降。添加柠檬酸钾后尿柠檬酸排泄增加 (10)。它支持我们的结果。
肾结石是一种代谢性疾病，通常表现为泌尿系统并发症，主要表现为肾绞痛。鉴别诊断范围广泛，包括许多内科疾病。全身代谢性酸中毒可导致肾结石的形成。我们应该考虑慢性代谢性酸中毒的所有潜在原因。
代谢性酸中毒可能在慢性肾病进展过程中发生。患者的估计肾小球滤过率 (eGFR) 始终超过 1.0 ml/s/1.73m2。患者不符合慢性肾病的 GFR 标准。尿白蛋白与肌酐比值反复在参考范围内。该患者没有患糖尿病。她的血清葡萄糖浓度不符合糖尿病的标准。不太可能由这种疾病引起的酮症酸中毒或双胍乳酸酸中毒。乙醇引起酮症酸中毒的可能性不大。非常低水平的患者 γ-谷氨酰转移酶并不表明酗酒。她否认慢性腹泻。伴有腹泻的胰腺和肠道疾病会导致碳酸氢盐流失和代谢性酸中毒。在吸收不良状态下草酸盐的吸收增加会导致草酸钙结石。患者有参考范围内的草酸尿。代谢性酸中毒、低尿柠檬酸盐和碱性尿液 pH 值的组合是肾小管酸中毒的典型特征。低柠檬酸尿症和碱性 pH 值趋势是患者尿液的主要特征。原发性甲状旁腺功能亢进引起肾小管疾病，这是一种获得性肾小管酸中毒。这种内分泌疾病的特点是高血钙和甲状旁腺激素。它会导致代谢性酸中毒，形成草酸钙和磷酸钙结石。氯离子浓度升高是甲状旁腺功能亢进的典型表现，但正常患者的血清钙和甲状旁腺激素水平排除了这一诊断。
肾小管酸中毒引起的钙质肾结石患者的适当治疗包括柠檬酸钾碱化治疗。治疗目标是纠正代谢性酸中毒，细胞外液碱过量+/- 2 mmol/L。柠檬酸盐的胃肠道耐受性是临床问题。碱疗法减少了柠檬酸盐的肾小管重吸收，从而增加了柠檬酸盐的排泄。如果酸碱平衡恢复后钙排泄量超过 8 mmol/24 小时，则还建议与噻嗪类一起食用。一般生活方式的改变也很重要。目标生活方式因素包括每日液体摄入量超过 2.5 升、每日尿量超过 2.5 升、富含蔬菜和纤维的均衡饮食、饮食中有限的 NaCl 和动物蛋白含量、保持正常的 BMI 水平和足够的体力活动。该研究在详细描述治疗期间和治疗后的一系列复杂的血液和尿液检查方面具有新颖性。这项研究的最大局限性可能是它仅对单个患者进行。我们可以得出结论，我们应该注意托吡酯引起的代谢副作用，包括代谢性酸中毒和肾结石。我们建议在服用托吡酯和患有肾结石的患者中检测血液酸碱平衡、尿 pH 值和柠檬酸盐。

托吡酯诱导代谢性酸中毒和肾结石——案例研究

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