世界阿尔茨海默病日｜郁金泰：阿尔茨海默病的精准防、诊、治
作者：复旦大学附属华山医院神经内科 郁金泰
由于AD的病因及发病机制仍不明确，至今缺乏有效的防治手段，是世界性难题。深入研究AD的危险因素和发病机制，探寻AD的防、诊、治新靶点和新体系，对AD的防控具有重要意义。目前临床应用的疾病诊断及监测标志物主要依赖脑脊液和PET病理标志物的检测，这些手段成本高，且为医院内有创性检查，不适合在大规模人群中推广使用。近年来越来越多的研究显示，外周血中特异性的Aβ42、P-tau等新兴血生物标志物与脑脊液和PET的检测结果高度一致，对AD的早期预警、筛查、诊断有巨大的应用潜力。随着数字化医疗的出现，远程医疗系统采集真实世界、多时空、多模态化的生物医学大数据信息并进行挖掘已成为可能。智能可移动设备的远程监测手段可以捕捉步态、声音、表情等数字化特征，通过智能算法，建立AD疾病风险的早期预警模型，可以进一步满足AD的早期筛查、健康监护、家庭保健、长期监测与管理等需要。
图1 AD循证预防指南中针对19个影响因素/干预措施提出的推荐意见
睡眠障碍、高血压、抑郁症和痴呆均成为当今社会的重要公共健康问题。在前期建立的大型认知障碍临床研究数据库和生物样本库的基础上，笔者团队深入探讨了各种睡眠特征、血压管理、情绪对AD病理生理变化的影响，以探索循证医学背后的机制。研究发现夜间睡眠时间与AD病理发生之间的U型关系，日间功能障碍（如白天经常犯困）、夜间睡眠不足或睡眠过多均可增加认知障碍发生风险，而每晚睡6～7小时可降低认知障碍发生风险。而血压和认知及AD病理之间的关系存在显著的年龄特异性：中年时期的高血压显著增加认知损伤风险，而这一作用在老年时期则并不明显；相反，老年时期血压过低似乎对认知及大脑健康更不利；高脉压差无论是在中年人群还是老年人群中均显著增加认知损伤风险。AD核心的tau蛋白病理改变可能是血压影响认知损伤的关键环节，其作用程度可高达30%。该研究提示血压的管理对AD的预防具有重要意义：针对认知损伤高风险人群的血压管理不能单纯以降低血压为目标，更应该综合考虑多方面的血压特征，例如脉压差和血压变异性。因此，在未来的治疗中针对不同人群采用个体化、综合性血压调控方案是有必要的。抑郁症同样也是AD的高风险因素。基于大型临床队列研究发现在非痴呆的老年人群中，持续伴随的轻微抑郁症状不仅是AD临床前期症状，还可以促进AD病理发生，轻微抑郁症状可以通过增加老年人脑内淀粉样蛋白的水平引起认知功能的下降，进一步增加晚年发生AD的风险。
自1984年至今，美国国家神经疾病和中风研究所、国际工作组、美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会等国际组织多次对AD的诊断标准进行革新，旨在通过更好地定义临床表型并将生物标志物整合进诊断框架中，以全面覆盖疾病各个时期（从无症状到最严重痴呆阶段）（图2）。目前，AD相关的生物学标志物已经广泛用于预测疾病发生、早期疾病诊断、评估疾病进展和寻找疾病干预靶点等各个方面，如脑脊液蛋白（Aβ和tau蛋白）和脑PET成像（Aβ、tau、FDG）能够反映脑内病理改变，已经用于AD的早期诊断、风险预测和治疗靶点。血浆检测方法因其无创、简便、经济的优势备受关注，新型血浆生物标志物（磷酸化tau181、磷酸化tau217）在临床和研究中显示出巨大的应用前景。血浆磷酸化tau蛋白不但能够准确识别AD和其他神经退行性疾病，还可以预测认知下降和AD的发生。
图2 AD诊断标准的演变史
AD的精准诊断主要目的在于允许在疾病前驱期便开展更早的干预，有利于临床前期AD二级预防的研究。将生物标志物纳入研究型框架，并不意味着单纯依靠生物标志物来诊断AD，生物标志物不能逾越临床对AD诊断的关键地位。
虽然AD目前尚无法治愈，但采取某些药物或非药物手段可协助临床医师改善患者的症状，因此患者出现早期症状时应积极求医，获得专业的指导。目前有5种药物获得FDA批准用于改善AD患者的临床症状，分别是胆碱酯酶抑制剂——多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，谷氨酸受体拮抗剂——美金刚，靶向Aβ淀粉样蛋白抗体AD新药——Aducanumab。Aducanumab作为目前唯一批准上市的AD疾病调修药物，主要通过被动免疫，将体外产生的抗Aβ单克隆抗体应用于AD患者体内，促进大脑内Aβ转移或清除。2019年11月，甘露特钠胶囊获得我国国家药品监督管理局批准上市，用于轻度至中度AD患者，目前已经在进行Ⅳ期临床试验与国际Ⅲ期临床试验。日前多家药企的多项AD疾病调修的药物正在进入临床试验的后期阶段，我们期待后续临床试验结果发布带来更好消息。
在过去5年中，AD的循证医学的研究与病理生理学的理解取得了实质性进展。以血浆为代表的生物标志物研究进展促使人们重新思考如何在临床症状之外和出现症状之前发现AD，从而使患者能够在疾病的更早阶段参与研究。尽快寻找认知障碍疾病早期精准诊断及疗效监测的新手段、新标志物，建立疾病预警和早诊模型，开展疾病精准预防及干预，AD患者的早期识别和多模式治疗将成为现实，对于认知障碍疾病的防控具有重大意义。
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