WE14笔记 l 垂体激素轴-TSH生理学和疾病**
WE14-08(8)
垂体激素轴
促甲状腺激素
编译：陈康
生理学
下丘脑-垂体-甲状腺系统通过甲状腺激素的作用在发育、生长和细胞代谢中起着至关重要的作用。
促甲状腺素细胞
促甲状腺素细胞约占功能性垂体前叶细胞的5%，主要位于腺体的前内侧区域。它们比其他细胞类型小，形状不规则，细胞核扁平，分泌颗粒相对较小，范围从120到150um，它们含有在TRH刺激下释放的TSH。免疫反应性TSH细胞在胎儿垂体中存在12周。TSH的分化严重依赖于发育过程中转录因子GATA2、POU1F1和PROP1的表达。
TSH结构
TSH是一种糖蛋白激素，由两个非共价连接的亚单位(α和β)形成的28-kDa异二聚体组成。α亚单位和β亚单位由位于不同染色体上的两个独立基因编码(图35). 三级TSH结构包括三个由中央二硫键分隔的发夹环。α亚单位对TSH、LH、FSH和绒毛膜促性腺激素是共用的，而β亚单位是独特的，并赋予作用的特异性。477α亚单位是胚胎时期表达的最早的激素基因，但β亚单位基因的激活在GATA2和POUF1F1的影响下发生得较晚。13.5 kb的α亚单位基因位于6号染色体上，包含4个外显子和3个内含子（图35)。虽然α亚单位基因在TSH、促性腺激素和胎盘细胞中表达，但其调节具有独特的细胞特异性。胎盘表达需要下游启动子区(-200及以下)，促性腺激素细胞表达需要中间序列，TSH细胞特异性表达需要上游启动子元件。位于1号染色体上的4.9 kbTSHβ亚单位基因包含三个外显子和两个内含子(见图35)。PIT1直接与基因启动子结合，赋予组织特异性表达。(Endocr Rev. 1997;18:476–501; Cell. 1999;97:587–598; Mol CellEndocrinol. 1998;146:77–86)
成熟异二聚体TSH分子的产生需要复杂的共转移糖基化和新生α亚基和β亚基的折叠(Endocr Rev. 1997;18:476–501)。亚基翻译和信号肽切割后，糖基化发生在β亚基上的天冬酰胺23和α亚基上的两个天冬酰胺残基52和78(J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1624–1628)。在粗面内质网和高尔基体中，α亚基和β亚基的精确分子折叠和随后的结合需要适当的糖基化。
图35 TSHβ (A)和α-亚单位(B)基因的示意图
调节
α-亚单位转录被甲状腺激素受体(TR)和其他核辅抑制因子共同抑制（Mol Cell Biol. 1997;17:2642–2648）。TSHβ基因转录也被直接作用于外显子1的TR抑制（J Biol Chem.1991; 266: 21666–21673.）。这种有效抑制在T3暴露的30分钟内是明显的，并且是最终TSH分泌的关键决定因素。αTSH和βTSH亚单位基因转录均由TRH诱导，并被多巴胺抑制（Endocrinology. 1983; 112: 2050–2053）。TRH和T3均调节TSH糖基化，但方向相反。暴露于TSH或T3缺乏会增加TSH分子中寡糖的添加（Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 393–398）。
TRH神经元通过调节垂体TSH的释放，在确定下丘脑-垂体-甲状腺轴的调定点方面起着核心作用。下丘脑TRH的合成反过来又受甲状腺激素调节。（Endocrinology. 2009; 150: 1091–1096）
三个主要的神经元组介导其他生理刺激对位于室旁核的下丘脑TRH神经元的影响。
第一个是来自延髓的肾上腺素能输入，介导冷暴露对TRH神经元的刺激作用(图36)。
其次，TRH神经元接收来自弓状核的投射，弓状核包含两个调节能量稳态的瘦素反应组:促进体重减轻的POMC系统激活，而促进体重增加的NPY/agouti相关蛋白(AGRP)系统抑制TRH神经元。禁食导致TRH表达减少，这是通过抑制POMC系统和刺激NPY/AGRP系统介导的。（Front Neuroendocrinol. 2007; 28: 97–114）
第三，下丘脑背内侧核投射到室旁核，并代表瘦素调节TRH神经元的替代途径。（Prog Brain Res. 2006;153:209–235）
图36 调节下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈系统示意图
甲状腺激素对TRH和TSH的反馈调节，主要由循环甲状腺素(T4)进入血脑屏障决定，这是通过下丘脑中的复杂旁分泌控制系统来实现的(见图36). 甲状腺激素的作用由甲状腺激素受体介导，甲状腺激素受体（TR）是核激素受体超家族的成员。TRs以两种主要亚型存在，TRα和TRβ。TRα是负责垂体TRH神经元T3介导的负反馈调节的关键TR亚型。T3的局部可用性分别由脱碘酶2和脱碘酶3决定，分别可提供T3或失活T3。（J Clin Invest. 1999; 103: 271–279；Endocrinology. 2009; 150: 1091–1096）
脱碘酶2在下丘脑周围的胶质细胞和tanycytes(伸长细胞，排列在第三脑室)中表达，后者从循环T4产生T3。Tanycytes似乎是下丘脑-垂体-甲状腺轴负反馈调节的主要贡献者。TRH神经元表达去碘酶3，使T3失活，表明TRH调节的重要局部水平的存在。T3抑制下丘脑TRH合成，减少垂体TRH受体数量。(Mol CellEndocrinol. 2006;251:1–8)
在垂体前叶，脱碘酶2在滤泡星形细胞（folliculostellate cells）中发现，而TRs和脱碘酶3在TSH细胞中表达。这些发现表明滤泡星形细胞（folliculostellate cells）在处理和激活T4中的重要作用。局部T3的产生和作用发生在下丘脑和垂体前叶的不同细胞类型中，导致TSH输出水平的设定。(Front Neuroendocrinol. 2007; 28: 97–114; Mol Cell Endocrinol. 2006; 251: 1–8.)
甲状腺激素转运体在调节TRH神经元中起关键作用。参与脑中甲状腺激素转运的两个最重要的转运蛋白家族是有机阴离子转运多肽(organic aniontransporting polypeptide，OATP)和单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter，MCT)。其中，OATP14在室旁核中高度表达，OATP8在脑神经元中高度表达。在人类中，位于X染色体上的MCT8基因突变导致男性出现神经性异常，T3水平升高，而在正常TSH分泌的情况下T4水平降低。(Endocrinology. 2009; 150: 1091–1096.; J Clin Invest. 2007; 117: 627–635; Am J Hum Genet. 2004; 74: 168–175.)
TSH分泌
每日TSH产量约为100-400μ，计算循环半衰期约为50分钟(J Clin Invest. 1974;53:895–903)。甲状腺功能减退症患者的分泌率提高15倍，而甲状腺功能亢进患者的分泌率受到抑制。TSH糖基化程度决定代谢清除率和生物活性；在甲状腺功能减退症中，该分子似乎高度唾液酸化，增强了生物活性。免疫反应性胎儿垂体TSH可在12周内检测到。足月分娩后，TSH迅速上升，在稳定在成人水平之前，TSH最高可持续5天(Pediatr Res. 1997;42:87–92)。TSH分泌呈脉冲性；然而，较低的脉冲幅度和较长的TSH半衰期导致较轻度的循环变化，这种变化在甲状腺功能减退症中被放大，在危重疾病中被消除(Clin Endocrinol. 1997;47:599–612)。每2-3小时的分泌脉冲被紧张性、非脉冲TSH分泌隔开。每日TSH分泌峰值出现在晚上11点至早上5点之间，主要是由于不伴随睡眠的脉冲幅度增加。24小时的TSH分泌稳定，不受性别、体重指数或年龄的影响。501甲状腺激素抑制紧张性TSH分泌和脉冲幅度。分泌游离TSHα，但不分泌TSHβ。
调节因素
几种因素和药物影响TSH的分泌(表12)。
生长抑素输注抑制TSH脉冲幅度，并直接在垂体水平阻断夜间TSH分泌。
虽然SRIF类似物可用于治疗TSH分泌型垂体腺瘤(见下文)，SRIF类似物治疗肢端肥大症不会导致甲状腺功能减退，但T4在正常范围内降低。
多巴胺输注抑制TSH分泌并消除夜间TSH激增。然而，长期使用多巴胺激动剂不会导致甲状腺功能减退。
糖皮质激素抑制TSH分泌；但这种效应不会导致甲状腺功能减退。
促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α和IL1抑制TSH分泌。
瘦素通过中枢刺激TSH释放激素增加TSH分泌。
急性阿片类药物给药导致TSH水平轻度短暂升高。
表12 影响TSH分泌的因素
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影响 |
因素 |
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刺激 |
TRH 阿片类药物； 多巴胺受体拮抗剂； 瘦素 |
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抑制 |
甲状腺激素； 生长抑素类似物； 多巴胺激动剂； 促炎细胞因子； 糖皮质激素 |
许多药物如非甾体抗炎药(如甲氯芬酯meclofenamate,，芬氯芬酸fenclofenac)取代甲状腺素结合球蛋白(TBG)中的甲状腺激素，增加游离激素浓度，从而导致TSH的短暂降低。
TSH作用
TSH诱导甲状腺激素合成，释放并维持营养甲状腺细胞的完整性。TSH的G蛋白偶联受体位于甲状腺细胞膜上，由11q31染色体上的基因编码。以后有述。(Endocr Rev. 1998;19:673–716)
TSH测定
超敏TSH检测的出现彻底改变了甲状腺疾病的生化和诊断评估。这是由于免疫放射测定法的广泛应用。检测原理是基于TSH作为结合TSH一个表位的固定抗体和针对肽第二部分的标记(放射性、化学发光或比色)单克隆抗体之间的连接。该技术通过改进显著提高了灵敏度和特异性，从而导致更高灵敏度检测。目前的商业检测主要是“第三代”，检测极限为0.01至0.02mU/L，并且在自动化平台上进行。它们提供了甲状腺机能亢进、甲状腺机能正常和甲状腺机能亢进状态之间的快速鉴别(J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:494–498)。超敏TSH测定的一个主要后果是对怀疑甲状腺毒症的患者淘汰了TRH试验。单独检测TSH对诊断中枢性甲状腺功能减退没有帮助，中枢性甲状腺功能减退是通过同时测量甲状腺激素水平来确定的。大约只有三分之一的继发性甲状腺功能减退症患者的基础TSH水平低于正常水平。因此，TSH缺乏需要与低T4水平结合判断，而此时TSH可以低、正常甚至最低限度的升高。重要的是，在没有垂体疾病证据的情况下，这种生化特征也可能出现在TSH和T4水平较低的危重患者中。TRH试验对中枢性甲状腺功能减退或甲状腺功能正常状态的诊断并不增加诊断价值。在刺激试验中，静脉注射TRH(200-500ug)，并在-15、0、15、30、60和120分钟检测TSH水平。在正常甲状腺受试者中，在30分钟后观察到峰值TSH水平(比基础水平高22倍)。因为甲状腺激素水平升高对TSH的反馈抑制超过了下丘脑的刺激，所以基础TSH水平是不可检测的，并且在甲状腺机能亢进症中确实会升高TRH。TRH试验在鉴别甲状腺功能亢进(由于分泌TSH的腺瘤)和甲状腺激素抵抗(由于甲状腺激素抵抗)导致的甲状腺激素水平升高方面具有价值。在大多数TSH腺瘤病例中，TSH水平对TRH的反应并不增加，但在甲状腺激素抵抗中却增加。(Endocrinology. 5th ed.Philadelphia: Elsevier; 2006:475–484; Thyroid. 1998;8:903–908)
TSH缺乏症
原因
先天性孤立性TSH缺乏症可能由TSH和TSH受体基因的突变缺陷引起。参与细胞分化的垂体发育的遗传性疾病导致TSH缺乏，作为多种垂体激素缺乏的一个组成部分。涉及的发育基因包括LHX3、PROP1和POU1F1(见表2)。垂体损伤可能导致功能性TSH缺乏。
表现
TSH缺乏的后果是甲状腺激素缺乏表现，导致儿童期智力和生长发育迟缓；在成人中，它导致类似于原发性甲状腺功能减退的临床特征。
治疗
L-甲状腺素用于替代治疗，剂量与治疗原发性甲状腺功能减退所需剂量相似，范围为50-200ug/天。甲状腺素在外周转化为活性T3，半衰期为7天，血液水平稳定。有强有力的证据表明，患有中枢性甲状腺功能减退的患者经常治疗不足；建议调整剂量以达到中等正常的游离T4水平(Clin Endocrinol. 2011;74:671–672)。TSH不能用于指导继发性甲状腺功能减退患者的剂量调整，因为受损的TSH不可能充分反映适当的反馈抑制。由于GH刺激T4向T3的转化，血液T4水平可能会降至低于正常的范围，在GH治疗GH缺乏期间可暴露出中枢性甲状腺功能减退(Eur J Endocrinol. 2007;157:695–700.; J ClinEndocrinol Metab. 2011;96:1587–1609)。甲状腺激素替代的原则适用于这种情况，并起始补充T4。由于许多垂体功能衰竭的妇女也可能接受雌激素替代治疗，因此应检测游离T4而非总T4水平以避免TBG水平升高的混杂效应。甲状腺激素替代加速皮质醇代谢和需求，因此可能加剧原发性肾上腺功能减退或在伴有肾上腺功能紊乱的患者中引发肾上腺危象。因此，在怀疑患有ACTH缺乏症的垂体瘤患者中，只有在评估和治疗肾上腺状况后，才应开始甲状腺激素替代治疗。
TSH过量
除了原发性甲状腺功能减退，TSH过量少数由TSH分泌型垂体腺瘤、甲状腺激素抵抗和TSH受体抵抗引起。TSH腺瘤和甲状腺激素抵抗的生化特征相似，两种情况都表现为TSH和甲状腺激素水平高；然而，这两者通常结合家族史、影像学、临床检查和TRH试验相区别。甲状腺激素抵抗可由TRα和TRβ的突变引起，后者更为常见。TSH受体突变首次于1995年被描述为先天性甲状腺功能减退症的原因(N Engl J Med. 1995;332:155–160.)。然而，导致部分抵抗的突变可能表现为非自身免疫性亚临床甲状腺功能减退症(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E156–E160)。