临床综述 l 2021免疫检查点抑制剂和内分泌疾病：更新（全文）**
编译：陈康
摘要
免疫检查点抑制剂(ICIs)是单克隆抗体，通过结合和抑制细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)或PD1及其配体PDL1，靶向与T细胞活化和耗竭相关的两种关键信号通路。Nivolumab（纳武单抗）、pembrolizumab（派姆单抗，K药）和ipilimumab（伊匹单抗）等ICIs已被批准用于以各种联合方案治疗各类癌症，现在是癌症治疗学的基石之一。ICIs诱导的毒性本质上是自身免疫性的，称为免疫相关不良事件(irAEs)。这些事件可以以不可预测的方式影响任何器官系统。
重要的是，irAEs可表现为内分泌疾病，涉及：
甲状腺(甲状腺功能减退或甲状腺毒症)、
垂体(垂体炎)、
肾上腺(肾上腺功能不全)
胰腺(糖尿病)。
在接受ICIs治疗的患者中，这些事件是急性和持续性并发症的常见来源，甚至可能是致命的。在过去的几年里，人们对irAEs的潜在发病机制有了越来越多的了解，这使更有效的管理策略成为可能。在此，本文回顾目前对ICIs引起的内分泌毒性的病理生物学、临床表现和治疗方法的理解。
要点
免疫检查点抑制剂(ICIs)目前是癌症治疗的基石，可能有长期治疗反应，但也可能导致内分泌和其他器官的炎性毒性。
ICI诱导的最常见内分泌毒性为甲状腺功能减退，发生于10-20%接受治疗的患者，之前常伴有短暂性甲状腺毒症，通常在ICI治疗完成后持续存在。
垂体功能减退可能与垂体炎同时发生，是ICI治疗中的独特病症，也是临床相关致残和罕见死亡原因。
ICI相关糖尿病(ICI-DM)很少发生(< 1%接受治疗的患者)，但与1型糖尿病类似，患者可能出现糖尿病酮症酸中毒。
ICI诱导的内分泌疾病的治疗包括激素替代疗法；一旦临床情况稳定，患者可继续或恢复ICI治疗。
介绍
自2011年获得FDA首次批准以来，免疫检查点抑制剂(ICIs)已迅速成为许多癌症治疗方案的组成部分。这些新型药物可显著提高多种癌症患者的生存率；然而，也可诱发一系列免疫相关的不良事件(irAEs)，范围从轻度到危及生命（N. Engl. J. Med. 378, 158–168 (2018)：此权威文献简述ICI引起的IRAE的病理生物学、发病率和管理；JAMA 320, 1702–1703 (2018)）。这些IRA中最常见的是ICI诱导的内分泌疾病。由于ICI诱导的内分泌疾病相关症状的非特异性和多样性，及时诊断需要保持警惕。迅速识别这些疾病并开始治疗可对患者的健康和生活质量产生显著影响(Lancet Oncol. 21, e398–e404 (2020))。
本文讨论ICI治疗的一般机制和特点及相关毒性，随后对ICI相关内分泌疾病的流行病学和病理生理学的科学现状进行具体汇总。还强调典型的临床表现，以及这些疾病的筛查、诊断和管理的推荐步骤。
机制
ICIs是对免疫检查点蛋白具有特异性的单克隆抗体，目前广泛用于癌症治疗(Science 359,1350–1355 (2018))。这些药物已被批准用于17种不同类型的癌症，并与手术、放射、化疗和靶向治疗一起成为癌症治疗的基本支柱。大约有一半的转移性癌症患者现在有指征接受这些治疗，预计在未来几年还会有更多的批准和适应症( JAMA Netw. Open 2, e192535(2019))。ICI现在正在被组合，以便靶向两种不同的免疫检查点蛋白(双重ICI治疗)。也有其他使用ICI联合靶向治疗或化疗的ICI方案，这些方案被也可以是有效的，并且使用频率越来越高。此外，这些药物在黑色素瘤、尿路上皮癌和非小细胞肺癌的治疗中被用于辅助或维持环境，因此将用途扩大到没有活动性癌症的患者( N. Engl. J. Med. 379,2342–2350 (2018); N. Engl. J. Med. 377,1824–1835 (2017); N. Engl. J. Med. 378, 1789–1801 (2018))。
ICIs主要在与T细胞活化和衰竭相关的两种关键信号通路中发挥作用。对这些途径在其他综述中有详细论述，如图1所示( Science 359, 1350–1355 (2018))。2011年批准的第一个ICI是ipilimumab，一种靶向T细胞表面细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)的单克隆抗体(N. Engl. J. Med. 363,711–723 (2010))。该信号节点主要在抗原呈递细胞与外周(淋巴结)T细胞结合的背景下发挥作用，但肿瘤微环境中的额外功能也可能相关。第二条靶向途径涉及T细胞上的PD1与其配体PDL1之间的接合。这种相互作用与肿瘤炎症微环境以及其他慢性炎症环境相关。
图1 ICIs的作用机制。
ICIs的临床活性
Ipilimumab主要在黑色素瘤中表现出显著的临床活性，有效率约为15–20%，5年生存率约为20%。抗肿瘤反应在治疗停止后会持续长达10年，在许多情况下会持续(J. Clin.Oncol. 33, 1889–1894 (2015))。这一发现与实体肿瘤化疗甚至大多数靶向治疗的疗效形成了显著对比，后者通常与暂时性应答和获得性耐药性相关。因此，ipilimumab为癌症免疫治疗活性的原理提供了重要证据。更重要的是，靶向PD1 (nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab)和PDL1 (atezolizumab、avelumab和durvalumab)的药物已显示出更广泛的疗效；这些药物现在已被批准用于治疗17种不同的癌症类型，包括皮肤癌、肾癌、上呼吸道癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌和许多其它癌症。应答率从15-25%(大多数实体瘤，包括肺癌)到40-60%(错配修复缺陷癌和皮肤癌，包括黑色素瘤)到80-90%(霍奇金淋巴瘤)不等(N. Engl. J. Med. 377, 2500–2501 (2017))。这些反应中有许多是持久的，在一些患者中可能相当于治愈，但需要更长期的随访，因为这些药物的使用仅在过去5-7年中才变得广泛。
基于ICI的治疗组合也显示出巨大的前景。与单一药物治疗相比，ipilimumab和nivolumab联合治疗在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌和错配修复缺陷型结肠癌中的应答率有所提高。然而，这些改善是以毒性发生率增加为代价的(后文有述；N. Engl. J. Med. 381,1535–1546 (2019))。与化疗配合使用的抗PD1或抗PDL1药物也改善了许多疾病的应答率和生存率，包括肺癌、三阴性乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌及其他（N.Engl. J. Med. 379,2220–2229 (2018)；Lancet Oncol. 21, 44–59 (2020)；Lancet 394,1915–1928 (2019)）。靶向药物与抗PD1或抗PDL1联合用药也显示出疗效，最显著的是pembrolizumab与axitinib (血管内皮生长因子抑制剂)联合用药治疗肾细胞癌（N. Engl. J. Med. 380, 1116–1127 (2019)）。目前正在进行数百项涉及ICIs组合的临床试验，这表明该领域将继续快速发展。
ICI诱导的毒性
病理学
ICIs的靶点(CTLA4、PD1和PDL1)是免疫耐受的关键调节因子，可防止自身免疫反应在生理状态下发生(图1)。这些免疫检查点蛋白的细胞表面表达被正在进行的炎症(特别是干扰素-γ)上调，并在多种情况下用于减轻炎症，如自身免疫、肿瘤炎症或组织损伤。癌细胞通过表达PDL1和其他免疫检查点蛋白参与这一过程，从而实现免疫逃避，避免T细胞杀伤。因此，药理学阻断不仅可导致抗肿瘤免疫，还可导致其他部位的自身炎症，临床表现为irAEs。
尽管ICI诱导毒性的一般机制被理解为消除自身耐受和活化T细胞，但特定患者个体毒性的具体机制才刚刚开始被阐明。几项研究已经利用早期数据，提出至少三种潜在的毒性机制；内分泌毒性的机制将在后面的毒性小节中具体讨论。
首先，T细胞可以靶向在受累器官和肿瘤中表达的抗原。例如，对ICI诱导皮炎的一项研究表明，在抗PD1治疗后获得的肿瘤和发炎皮肤活检标本中有许多对角蛋白特异的共享的高频T细胞克隆（JAMA Oncol. 5, 1043–1047 (2019)）。另一项针对ICI治疗后出现致死性心肌炎的两例患者的研究显示，受影响患者的肿瘤中存在心脏蛋白过度表达，这也可能表明存在抗原重叠（N.Engl. J. Med. 375,1749–1755 (2016)）。
第二，有人提出了一个环境触发因素。一项研究表明，ICI诱导的结肠炎与特定微生物菌群的胃肠道定植相关（Nat. Commun. 7, 10391 (2016)），另一项研究表明，在ICI诱导的脑炎患者中，EB病毒感染或再激活具有潜在的致病作用（Nat.Med. 25, 1243–1250 (2019)）。
第三，ICI之前已存在慢性低水平炎症，通过治疗释放而会导致毒性的发生（J.Clin. Invest. 128,715–720 (2018)；Sci. Transl. Med. 6, 230ra45(2014)：本文有转化相关性的垂体炎临床前模型）。
临床表现
作为自身免疫样现象，irAEs可影响任何器官系统，并具有炎性表现。表现的多样性要求医生警惕，以便进行早期诊断和治疗。受影响最严重的器官是皮肤、结肠、肺、肝脏和甲状腺。80-90%接受ICIs治疗的患者发生某种类型的irAE，15-20%接受抗PD1或抗PDL1单药治疗的患者以及高达60%接受ipilimumab和nivolumab联合治疗的患者发生较高级别事件(根据不良事件通用术语标准分类：可见公众号内链接：免疫检查点抑制剂和内分泌疾病概述和小结**)（N. Engl.J. Med. 381, 1535–1546 (2019).）。值得关注的是，CTLA4阻断单独或与抗PD1或抗PDL1联合使用时，会以剂量依赖性方式产生毒性（J. Clin. Oncol. 37, 867–875(2019)；J. Clin. Oncol. 38, 567–575 (2020)）。罕见情况下，某些irAEs可能是致命的，包括约0.35%接受抗PD1或抗PDL1治疗的患者，以及1.2%接受联合治疗的患者（JAMAOncol. 4, 1721–1728 (2018)）。此外，部分irAEs患者将出现慢性症状，尤其是内分泌和风湿毒性患者（Ann. Rheum. Dis. 79, 332–338 (2020)；CancerImmunol Res. 3, 464–469 (2015)；Eur. J.Cancer 135，211–220 (2020)）。
与CTLA4阻断相比，PD1或PDL1阻断在临床试验剂量下(包括超过100倍的范围，从0.1 mg/kg到10 mg/kg的nivolumab)似乎没有剂量-毒性关系（N. Engl. J. Med. 366,2443–2454 (2012)）。关于风险因素，毒性特征可能按年龄或性别略有不同，因为几项研究表明老年患者风湿病学事件的发生率增加，另一项研究表明女性患者可能有更高的心肌梗塞风险（Oncologist 22, 963–971(2017)；JAMA Oncol 5, 1635–1637 (2019)；Cancer Immunol. Res. 8, 851–855，(2020)）。已有自身免疫性疾病的患者发生irAEs的风险可能会有所增加，但这通常与其已有疾病低级别发作的风险增加有关，而非新发事件（Ann. Oncol. 28, 368–376 (2017)；JAMA Oncol. 2, 234–240 (2016)；J Clin. Oncol. 36, 1905–1912 (2018)）。最后，既往存在器官功能障碍的患者(例如，脂肪性肝炎或吸烟史作为肺功能障碍的标志物)发生IRA的风险可能会有所增加（J. Immunother. Cancer 4, 60 (2016)；J. Clin. Oncol. 35, 709–717 (2017)）。
对irAEs的治疗主要围绕三个不同的支柱；但值得注意的是，内分泌不良事件的处理有些不同，将在下面详细讨论（J. Clin. Oncol. 36, 1714–1768 (2018)：美国临床肿瘤学会指南；J.Immunother. Cancer 5, 95 (2017)：肿瘤免疫治疗相关AE指南）。
首先，严重事件需要暂停或终止ICI。
其次，ICIs的长期药理学和药效学作用(持续几个月)要求使用积极措施在临床相关的时间范围内逆转不良作用。因此，需要类固醇来减轻正在进行的炎症。轻度事件可用低剂量或中剂量类固醇(例如，0.5 mg/kg泼尼松或等效剂量)治疗，而临床上严重的IRA需要高剂量类固醇(1-2mg/kg或等效剂量)，在4-6周内逐渐减少（J. Clin. Oncol.36, 1714–1768 (2018)）。二线免疫抑制剂方案也可用于对类固醇无反应或在停用类固醇治疗后经历irAE复发的患者；例如，infliximab (一种靶向肿瘤坏死因子的单克隆抗体)通常可有效解决类固醇难治性ICI诱导的结肠炎（J.Immunother. Cancer 5, 95 (2017)）。然而，值得注意的是，对irAEs的所有治疗都是基于专家意见和临床判断，而不是大规模临床试验或高水平证据。
第三，在irAEs患者中经常需要支持性管理；例如用于ICI诱导的关节炎的抗炎剂、用于ICI诱导的肺炎的氧、用于ICI诱导的心肌炎的心脏监测和抗心律失常治疗以及用于ICI诱导的结肠炎的抗腹泻剂（J. Clin. Oncol.36, 1714–1768 (2018)；J.Immunother. Cancer 5, 95 (2017)）。
ICIs的内分泌不良作用
内分泌不良事件是ICI最常见的毒性事件之一，最多影响40%接受治疗的患者（Nat. Rev. Clin. Oncol. 16,563–580 (2019)），具体取决于使用的药物。受ICIs(流行病学将在后面详细讨论)影响的最常见内分泌器官是甲状腺(通常表现为甲状腺功能减退，可能先期存在短暂性甲状腺炎诱发的甲状腺毒症)和垂体(全垂体功能减退症或垂体炎)。更罕见的是，可累及肾上腺(原发性肾上腺功能不全)或胰岛β细胞(胰岛素缺乏型糖尿病，类似于1型糖尿病(T1DM))(表1)。这些不良事件与传统细胞毒性化疗或甚至较新的分子靶向治疗引起的不良事件不同，后者较少引起内分泌功能障碍。
表1 ICI相关内分泌疾病的筛查、检测和治疗
内分泌不良事件的发生率因使用的ICI类型而异 (图2)（Horm.Metab. Res. 51, 145–156 (2019)：ICI诱发内分泌疾病的Meta分析）。症状通常在ICI开始后6个月内出现，但发病时间不可预测，可能在治疗期间的任何时间出现，甚至在治疗中止后几个月内出现(图3)。这些事件的严重程度也大相径庭。例如，甲状腺功能减退通常伴有轻度症状，而当患者出现糖尿病酮症酸中毒时，ICI诱导的糖尿病已被证明可以是致命的(DKA)（Diabetes Care43, e79–e80 (2020)）。ICI诱导的内分泌疾病很少是致命的，但是，这些疾病会对患者的生活质量产生显著影响，开始激素治疗通常会显著改善患者的健康状况（PLoS ONE 11, e0156925(2016)；Clin.Endocrinol. 89, 119–128 (2018).）。虽然通常可以通过及时识别和治疗进行控制，但内分泌疾病的微妙和非特异性表现以及不可预测的时间要求肿瘤科医生保持高度怀疑。由于这些症状通常与癌症相关或其他治疗相关的并发症(例如疲劳、性欲丧失、抑郁或恶心)重叠，因此对症状和激素水平进行预防性监测至关重要（J. Clin. Oncol.36, 1714–1768 (2018)）。重要的是，如果诊断不明确且需要持续进行激素替代治疗，肿瘤科医生应定期对患者进行筛查(详见以下章节)，并在筛查结果呈阳性后将患者转诊至有经验的内分泌医生处。
图2:使用ICIs治疗的患者中内分泌不良事件的发生率。
图3 ICI诱导的内分泌疾病的发病时间。
内分泌毒性在若干方面不同于受ICIs影响的其他器官系统中的毒性。首先，基于与自身免疫性内分泌疾病自发形式的比较，推测ICI诱导的内分泌疾病会导致永久不可逆的内分泌功能障碍。在ICI暴露后，大多数其他系统会受到通过类固醇治疗和恢复正常器官功能消退的短暂性炎症的影响，但高达一半的风湿病学事件和很少的其他毒性在自然界中也可能变为慢性（Ann. Rheum. Dis. 79, 332–338 (2020)；CancerImmunol. Res. 3, 464–469 (2015)）。对这种差异的一种可能解释是，由ICIs诱导的免疫激活会损伤或破坏大多数或所有少量的激素产生细胞，从而使内分泌器官难以恢复激素产生的能力，但目前缺乏对这一假设的组织学确认。此外，如果ICI诱导的内分泌疾病的发生与其他自身免疫性内分泌疾病(如T1DM)相似，则炎症期可能无症状，症状仅出现在终末期，此时大多数激素分泌细胞已被破坏，抗炎治疗不太可能获益（Mol. Metab. 6, 943–957 (2017)）。第二，对于管理，内分泌不良事件通常不需要用于其他IRA的前两个管理支柱(即药物停用或高剂量类固醇)，因为无论是否接受此类治疗，通常都会发生长期激素不足（Clin. Cancer Res. 21, 749–755 (2015)）。第三，支持性管理(激素替代)是治疗的基础，对于实现优化患者结局尤为关键。通常需要对缺陷腺体进行终身激素补充。对于在辅助治疗环境中接受治疗的患者(尤其是年轻患者)，这种治疗相关并发症是一个特别相关的考虑因素；例如，当使用ICIs预防可能已经通过手术治愈的高危黑素瘤时（LancetOncol. 21, 1465–1477 (2020)；J. Clin.Oncol. 38, 3925–3936 (2020)）。
甲状腺毒性
流行病学和病理生理学
大约10%接受抗PD1或抗PDL1单药治疗的患者，以及高达15–20%接受PD1–CTLA 4联合阻断治疗的患者(而接受ipilimumab单药治疗的患者只有5%)发生甲状腺不良事件（N. Engl. J. Med. 381, 1535–1546 (2019).；Horm.Metab. Res. 51, 145–156 (2019)）。在接受抗PD1或抗PDL1治疗的30-40%的患者中，以及在联合治疗诱导的甲状腺功能减退的多达三分之二的患者中，大多数患者患有甲状腺功能减退，在此之前是破坏性甲状腺炎(甲状腺发炎导致短暂性甲状腺毒症)。ICI诱发的Graves病非常罕见，仅报告了少数病例（Eur. Thyroid. J. 8, 192–195 (2019).）。年龄、性别或其他人口统计学因素等特定风险因素是否易导致甲状腺功能障碍尚不确定。几项研究表明，甲状腺功能障碍与癌症特异性生存率的提高有关，尽管这种关联的机制尚不十分清楚（Thyroid 30, 177–184 (2020)；Oncol.Lett. 18, 2140–2147 (2019)）。
ICI诱导的甲状腺功能减退中通常不存在抗甲状腺抗体（J Clin Endocrinol. Metab. 102,2770–2780 (2017)），这表明存在细胞介导的而非体液(抗体介导的)自身免疫。然而，预先存在抗甲状腺抗体的患者比缺乏这些抗体的患者发生ICI诱导的甲状腺功能障碍的风险更高。例如，在三项研究中，ICI治疗后，抗甲状腺球蛋白或抗甲状腺过氧化物酶抗体患者的甲状腺功能障碍风险远高于这些抗体阴性的患者(20-50% vs. 1-2.5%)(Br. J. Cancer 122,771–777 (2020); J. Endocr. Soc. 2,241–251 (2018):此文详细表征ICI相关甲状腺炎，并指出高剂量类固醇不改变甲状腺炎结局; JAMA Oncol. 5,376–383 (2019))。这些发现表明，治疗前存在慢性亚临床抗甲状腺自身免疫，并通过额外去除自身耐受而得以揭示。有趣的是，甲状腺转录因子1 (TTF1，也称为同源盒蛋白NKX-2.1)在甲状腺和大约一半的肺癌中表达；然而，肿瘤中TTF1的表达与抗PD1治疗后甲状腺功能障碍的发生无关（J. Thorac. Dis. 11, 1919–1928(2019).）。抗PD1治疗1-3周后细胞因子水平升高似乎也与甲状腺功能障碍相关（Cancer Sci. 111, 1468–1477(2020)）。已对ICI诱导的甲状腺炎患者进行了有限数量的甲状腺活检，以详细表征致病免疫细胞；然而，在一名患者中，在活性ICI诱导的甲状腺炎期间获得的细针穿刺活检显示淋巴细胞浸润以及CD163+组织细胞（Genes. Dis. 5,46–48 (2018).）。值得注意的是，没有证据表明有自身免疫性甲状腺功能障碍病史的患者在接受ICIs治疗时会出现更明显的毒性。
临床表现和诊断
出现甲状腺功能障碍(大多数为甲状腺功能减退)的中位时间是ICI开始后6周（Clin. DiabetesEndocrinol. 5, 1 (2019)：ICI诱发内分泌病的病例总结）；然而，甲状腺功能障碍基本上可以在治疗的任何时间发生。与ICI相关的甲状腺功能减退(与甲状腺炎相关)患者可表现为疲劳、情绪低落、轻度体重增加和便秘，以及甲状腺功能减退严重时的认知改变，尽管许多患者只有很少或没有症状。相比之下，导致甲状腺毒症的甲状腺炎可能无症状，但可能出现甲状腺毒症的典型症状(如易激惹或心悸)。然而，ICI诱导的甲状腺危象的发生非常罕见（Endocrinol. DiabetesMetab. Case Rep. 2015, 140092 (2015)；J. Med. Case Rep. 12,171 (2018)）。此外，由CTLA4靶向治疗（Eur. J. Endocrinol. 164,303–307 (2011)；Eur. Thyroid. J. 6,167–170 (2017)；Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 27, e87–e88(2011)）或PD1靶向治疗起的ICI诱导的Graves病也有少数报告（Eur. Thyroid. J. 8,192–195(2019)；Front. Endocrinol. 9,813，2018）。毒性自主结节或毒性多结节性甲状腺肿是非癌环境下患者甲状腺毒症的常见原因，可能与ICI治疗一致，但可能不受ICI治疗本身的影响。
ICI诱导的甲状腺功能减退患者的游离T4水平可能降低，但检测TSH的血液浓度是首选且更敏感的检测方法；TSH水平升高见于原发性甲状腺功能减退症，TSH水平低(或不正常)伴低游离T4是继发性甲状腺功能减退症的特征。继发性甲状腺功能减退症的诊断需要进一步研究垂体功能障碍(见后面关于垂体炎部分)。由于超过10%的甲状腺功能正常的普通人群可检测到甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体（J Clin. Endocrinol.Metab. 87,；489–499(2002).；J. Clin. Endocrinol.Metab. 95, 1095–1104 (2010)），因此抗甲状腺抗体对未妊娠成人的甲状腺功能减退诊断没有帮助.此外，当替代原因(如药物、放射或手术)在病史中不明显时，自身免疫性甲状腺疾病会导致大多数甲状腺功能减退的发生，因此抗体测试阳性不太可能改变临床管理或预后(J. Clin. Endocrinol. Metab. 71, 661–669(1990))。
ICI诱导的甲状腺毒症的特征是游离T4或总T3水平升高，TSH水平低或受抑制。ICI诱导的甲状腺毒症的大多数发生是由甲状腺炎引起的，甲状腺炎是由于甲状腺滤泡细胞的破坏和预形成的甲状腺激素的溢出，在约68%的患者中发展为甲状腺功能减退(Clin. Diabetes Endocrinol. 5, 1 (2019))。短暂性甲状腺炎通常在6周内消退(Cancer Immunol. Res. 5,1133–1140 (2017); Thyroid 28, 1243–1251 (2018))。如果仅出现轻微或轻度症状，则可能不需要进行TSH、游离T4和总T3以外的诊断检测，应在初次就诊和检测后6周重新评估甲状腺功能检测。但是，如果初始症状突出、游离T4水平显著升高或存在格雷夫斯眼眶病体征，或如果甲状腺毒症症状持续6周以上，则评估应包括测量促甲状腺抗体和/或甲状腺放射性碘摄取成像，以调查格雷夫斯病(特征为甲状腺摄取增加，而甲状腺炎摄取减少)( Thyroid 28, 1243–1251 (2018); Thyroid 26, 1343–1421(2016))。
监测和治疗
在所有接受ICIs治疗的患者中，应通过每8周测量一次TSH和游离T4水平来筛查甲状腺功能，或在临床有指征时更频繁地进行筛查；许多医生在使用ICIs的每个治疗周期进行这些检测(J. NatlCompr. Canc Netw. 17, 255–289 (2019))。如果TSH浓度两次显著升高(> 10 mIU/ml)，或如果TSH中度升高伴游离T4减少，则无需进一步检测，因为可诊断为原发性甲状腺功能减退症，应开始甲状腺激素替代治疗(Thyroid 22, 1200–1235 (2012))。治疗亚临床甲状腺功能减退(TSH轻度升高，游离T4正常)的决定更为复杂，可考虑患者症状、年龄和其他合并症(BMJ 365, l2006 (2019); Eur.Thyroid. J. 2, 215–228 (2013).)。TSH值低可提示甲状腺毒症(游离T4升高)或继发性甲状腺功能减退(游离T4低或在正常范围内)。重要的是，TSH水平不是垂体疾病或垂体炎患者甲状腺状态的准确评估。
甲状腺功能减退患者的左旋甲状腺素标准起始剂量为每天1.6ug/kg，每6周重新检测一次以调整剂量。对于老年人，应使用比青年人更低的初始剂量。TSH水平有助于调整原发性甲状腺功能减退症的剂量，但不应用于监测继发性甲状腺功能减退症的替代治疗是否充分，而应使用游离T4水平。不需要高剂量(或低剂量)类固醇来减轻炎症，患者可以继续接受ICI治疗(J. Clin. Oncol. 36, 1714–1768 (2018); CancerImmunol. Res. 5, 1133–1140 (2017); CancerImmunol. Res. 7, 1214–1220 (2019).)。
继发性甲状腺功能减退或可能的肾上腺功能不全患者应确认其皮质醇状态，必要时在开始甲状腺激素替代治疗前开始糖皮质激素替代治疗，以避免引发肾上腺危象(稍后将详细讨论)。值得注意的是，在一项对151例ICI诱导的甲状腺疾病患者的研究中，给予高剂量糖皮质激素并未改变甲状腺毒症发作至甲状腺功能减退的时间，或所需的左旋甲状腺素平均剂量(CancerImmunol. Res. 7, 1214–1220 (2019).)。高剂量类固醇可能适用于患者发生甲状腺危象的罕见情况，并与该疾病的标准管理一起给予(Thyroid 26, 1343–1421 (2016))。值得注意的是，甲状腺炎相关甲状腺毒症的治疗通常是支持性的（对症），使用β受体阻滞剂治疗心动过速和缓解症状(J. Clin. Oncol.36, 1714–1768 (2018))。格雷夫斯病的治疗可能包括抗甲状腺药物、放射性碘或手术，这取决于临床情况和患者的偏好(Thyroid 29, 1545–1557 (2019))。
垂体毒性
流行病学和病理生理学
垂体炎(垂体炎症)是ICI治疗范围外罕见的疾病。然而，在接受以抗CTLA4为基础的治疗的患者中，垂体炎或垂体功能减退的发生率高达10%，这些治疗可以是单用ipilimumab治疗，也可以是更常见的联合CTLA 4–PD1阻断剂治疗(Horm. Metab. Res. 51,145–156 (2019))。使用抗PD1或抗PDL1单药治疗时，垂体炎不太常见，仅发生在0.5–1%的患者中。男性和老年可能是风险因素，但这些关联仅在一个小系列中观察到(J Clin. Endocrinol. Metab. 99,4078–4085 (2014).)。
垂体炎的一种推测机制与II型超敏反应有关，这与其他推测的ICI毒性机制截然不同。反复注射抗CTLA4的野生型C57BL/6小鼠发生垂体炎，其特征为淋巴细胞浸润垂体，循环抗垂体自身抗体对促甲状腺素分泌细胞、促性腺激素分泌细胞和促肾上腺皮质激素分泌细胞有特异性(Sci. Transl. Med. 6,230ra45 (2014).)。有趣的是，C57BL/6小鼠的垂体在这些细胞的亚群中表达CTLA4，CTLA4是CTLA 4抗体结合的靶，并导致补体沉积。这一发现可能解释了为什么抗CTLA4治疗(但很少PD1-PDL 1阻断)会导致垂体炎。另一项采用大规模自身抗体筛查的研究在接受ICIs治疗的垂体炎患者血清中鉴定出靶向鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(olf)亚单位-α和整合膜蛋白2B（integral membrane protein）的自身抗体；进一步的研究显示，尸检获得的人正常垂体组织中表达这些蛋白(Proc. Natl Acad. Sci. USA 116,22246–22251,2019:文献介绍ICI诱发垂体炎的转化评估机制)。
临床表现和诊断
与甲状腺疾病相比，在大多数患者中，垂体功能障碍或垂体炎是根据临床症状而非实验室检查发现的。接受ipilimumab治疗(单药治疗或联合治疗)的患者中位就诊时间为治疗后9-12周，接受抗PD1或抗PDL1治疗的患者中位就诊时间为治疗后26周(Eur. J. Endocrinol. 181, 211–219 (2019)：不同ICI药物的垂体炎描述)。这些症状可能与神经压迫有关，包括头痛、恶心、呕吐、复视和视野缺损，或症状可能与继发性肾上腺功能不全有关，包括疲劳和恶心。患者很少出现并发疾病引发的低血压或肾上腺危象等严重症状。继发性甲状腺功能减退和继发性性腺功能减退也相当常见(图4).
图4: ICI诱导的垂体炎可影响多个激素轴。
早晨皮质醇浓度低(< 5 g/dl)和促肾上腺皮质激素(ACTH)血清水平低表示继发性肾上腺功能不全，TSH和游离T4水平低表示继发性甲状腺功能减退，性激素、FSH和黄体生成素水平低表示继发性性腺功能减退。任何近期(即前几个月内)的急性类固醇剂量或慢性类固醇治疗可能会使肾上腺功能不全的评估在数天至数月内出现混淆，具体取决于剂量和持续时间，应考虑咨询内分泌医生（Semin. Arthritis Rheum. 46, 133–141 (2016)；J. Clin. Endocrinol.Metab. 100, 2171–2180 (2015)）。如果早晨皮质醇值仅略低(5-10g/dl)，则应考虑进行促肾上腺皮质激素刺激试验，因为该试验可诊断原发性或继发性(慢性)肾上腺功能不全。头痛患者应进行脑部成像，最好进行垂体MRI。该影像学检查可能显示垂体增大，在放射学上可类似“垂体腺瘤”或空蝶鞍。然而，脑部成像正常并不排除垂体功能减退或垂体炎的可能性（Sci. Rep. 9, 19419 (2019)）。
监测和治疗
在接受ICIs治疗的患者中，对垂体或肾上腺功能障碍的常规监测存在争议。经验上，接受以ipilimumab为基础的治疗可在每个周期获得患者早晨皮质醇水平 (联合/不联合ACTH检测)，但在无症状的情况下对接受抗PD1或抗PDL1治疗的患者可能无需进行常规检测。肾上腺功能不全患者应使用替代剂量的糖皮质激素治疗(例如，泼尼松5 mg每日一次或氢化可的松10-20mg早上和5-10mg晚上)，如有指征，应使用甲状腺激素替代治疗（J. Clin. Oncol.36, 1714–1768 (2018)；J.Immunother. Cancer 5, 95 (2017)）。应在有指征且无其他禁忌的情况下开始睾酮和雌激素替代治疗。血流动力学稳定的肾上腺功能不全患者，但患有感染或其他不相关的急性疾病，应将口服糖皮质激素剂量调整为维持剂量的2至3倍，直至疾病消退，然后应恢复每日维持性糖皮质激素替代治疗。如果肾上腺功能不全患者无法口服糖皮质激素替代治疗或血流动力学不稳定，则需要住院和胃肠外治疗，增加糖皮质激素的剂量（J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 364–389 (2016)）。有垂体炎严重压迫症状(例如严重头痛、复视或视野缺损)的患者可接受泼尼松1-2mg/kg并快速减量(持续1-2周)（J. Clin. Oncol.36, 1714–1768 (2018).）。一项研究表明，与接受替代剂量类固醇治疗的患者相比，接受高剂量类固醇治疗的发生ipilimumab诱导的垂体炎的患者的抗肿瘤结果较差（Cancer 124, 3706–3714 (2018)）。因此，通常建议在无严重症状的情况下避免使用高剂量类固醇。与甲状腺疾病一样，尽管延迟恢复治疗直至严重症状消退是合理的，但患者仍可继续其ICI治疗。
原发性肾上腺功能不全
原发性肾上腺功能不全是ICI治疗的罕见并发症（Oncologist25, 696–701 (2020).）。临床表现与继发性皮质醇减少症相似，伴有不适、疲劳和恶心，但不同之处在于其更常与低血压和/或肾上腺危象相关，原因是盐皮质激素缺乏伴严重糖皮质激素缺乏。实验室检测显示早晨皮质醇水平降低，ACTH水平升高。如果盐皮质激素产生细胞受到影响，也可能出现代谢性酸中毒和高钾血症。鉴于严重肾上腺功能不全(无论是原发性还是继发性)具有危及生命的性质，宜在等待确认性检测或亚型分类时开始治疗。至于与垂体功能减退相关的继发性肾上腺功能不全，治疗包括糖皮质激素替代，可能需要在门诊补充盐皮质激素（J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 364–389 (2016)）。与ICI诱导的垂体炎相似，患者可在急性症状稳定后继续进行ICI治疗（J. Clin. Oncol.36, 1714–1768 (2018)）。
糖尿病
流行病学和病理生理学
ICI相关糖尿病(ICI-DM)的功能定义是使用ICI治疗后出现的严重持续性胰岛素缺乏（Clin. Exp.Immunol. 200, 131–140 (2020).此文提供ICI-DM表现和机制的深度解析）。ICI-DM仅发生在略低于1%接受ICI治疗的患者中（Diabetes 67, 1471–1480 (2018)：目前为止最大样本的ICI-DM分析），并且被越来越多的人认识和诊断（Diabetes Care 41, e150–e151 (2018)）。接受ICIs治疗的患者也可能发生潜在2型糖尿病(T2DM)恶化，但不良事件的频率未知。约有97%的ICI-DM报告事件发生在接受抗PD1或抗PDL1治疗(作为单一疗法或联合疗法)的患者中，而接受CTLA4单一疗法的患者中发生事件的报告非常罕见，可能与既往的免疫治疗相混淆（Diabetes Care 41, e150–e151 (2018)；J. Clin.Endocrinol. Metab. 104, 5499–5506 (2019)：此文比较了T1DM和ICI-DM；Eur. J.Endocrinol. 181, 363–374 (2019)）。ICI-DM的人口统计学特征(包括年龄、性别和种族)可能反映了接受ICI治疗的人群的人口统计学特征（Diabetes Care 41, e150–e151 (2018)；J. Clin.Endocrinol. Metab. 104, 5499–5506 (2019)：；Eur. J.Endocrinol. 181, 363–374 (2019)）。ICI-DM常与其他IrAE(包括胰腺炎、甲状腺炎、垂体炎或结肠炎)合并发病，但IrAE之间的致病或预后关系尚不清楚。
与经典的T1DM相似，ICI-DM可能是由胰腺β细胞的免疫破坏引起。PDL1在老年小鼠的胰腺β细胞中和免疫浸润小鼠中的表达增加（Sci. Rep. 8, 8295 (2018)；Cell Metab. 25, 727–738 (2017).）。此外，在非肥胖糖尿病小鼠模型中（J. Exp.Med. 198, 63–69 (2003)），PD1–PDL 1信号传导的中断会诱发糖尿病，这可能是通过自动反应性T细胞增殖增加介导的（Immunoendocrinology3, e1164 (2016)；Diabetes 62, 2859–2869 (2013)）。
在人类中，与健康供体相比，T1DM供体的β细胞中PDL1表达增加（Sci. Rep. 8, 8295 (2018)）；然而，对人体组织的其他机理研究非常局限于此。在唯一发表的ICI-DM患者胰腺组织组织学检查报告中，注意到CD8+ T淋巴细胞的胰岛周围浸润增加（DiabetesCare 42, e116–e118 (2019)），这在早发性T1DM中常见。与经典的T1DM不同，此研究作者还注意到几乎完全没有胰岛素阳性细胞，这表明ICI-DM的特征可能是胰腺β细胞的破坏比T1DM更严重和更迅速。这两类糖尿病之间的其他显著差异表明，其致病机制可能是不同的。例如，约40-50%的ICI-DM患者在诊断时可检测到胰岛自身抗体，而T1DM患者> 90%（Clin. Exp.Immunol. 200, 131–140 (2020)；Diabetes 67, 1471–1480 (2018)）。对于ICI-DM，胰岛自身抗体个体在ICI治疗后比未治疗者更早发生糖尿病（Diabetes 67, 1471–1480 (2018)）。在一个由10例ICI-DM患者组成的病例系列中，自身抗体阴性的患者直到诊断后32个月才出现自身抗体（J. Clin.Endocrinol. Metab. 104, 5499–5506 (2019)）；然而，需要进一步研究以了解胰岛自身抗体在ICI-DM中可能具有的机制和预后作用。
遗传因素也可能有助于ICI-DM的易感性。在亚洲人群(即DR4-DQ4和DR9-DQ9)中，与经典T1DM(即DR3-DQ2和DR4-DQ8)和暴发性糖尿病相关的HLA单倍型在ICI-DM患者中所占比例过高（Eur. J. Endocrinol. 181,363–374，2019）。值得注意的是，ICI-DM和HLA-DR4之间存在特别强的关联(Diabetes 67, 1471–1480 (2018))。相比之下，当在ICI-DM患者中评估多个HLA和非HLA T1DM风险基因作为遗传风险评分(GRS)分析的一部分时，ICI-DM患者的GRS评分低于T1DM患者的第五百分位（J. Immunother. Cancer 4,89 (2016)）。这一发现表明，ICI-DM的遗传风险因素可能与经典T1DM不同。需要进一步研究，以更好地了解可能导致ICI-DM易感性的HLA和非HLA基因。
最后，胰腺外分泌性炎症也可能参与ICI-DM发病机制，因为大约三分之一的ICI-DM患者存在淀粉酶和脂肪酶升高（Diabetes 67, 1471–1480 (2018)）。总之，这些发现表明ICI-DM具有不同于经典T1DM的病理生理学；需要进一步研究以更好地了解病因和风险因素。
临床表现和诊断
从第一次输注ICI开始的时间变化很大，中位值为7-17周，范围为1-228周（Clin. Exp. Immunol. 200, 131–140 (2020)）。大多数ICI-DM发生在治疗期间，但已发现糖尿病也可在ICI停药后几个月发生（Diabetes Care41, e150–e151 (2018).）。重要的是，对已报告事件的回顾表明，DKA患者的大部分(38-71%)HbA1c仅有相当轻微的升高，提示快速发病和胰岛素分泌功能的突然下降（Clin. Exp. Immunol. 200, 131–140 (2020)）。然而，也有可能因为文献中对不太严重的ICI-DM发生率认识不足或报道不足。鉴于ICI-DM发病的急性性质，HbA1c可能对确定诊断没有帮助。相反，随机检测血糖浓度和基础代谢panel（生化）在筛选中更有用。还应告知患者症状，主治医生应对此毒性和其他ICI诱导的毒性保持高度警惕。由于ICI-DM通常表现为胰岛素依赖型糖尿病，因此也有可能未识别出潜在T2DM病的恶化，应继续进行T2DM病的标准治疗和筛查。出现ICI-DM症状的DKA患者包括多尿、烦渴和疲劳，以及腹痛和恶心。
监测和治疗
在每个治疗周期对所有接受ICIs治疗的患者进行随机血糖监测是主要的监测策略。在新发高血糖患者中，应测量基本生化、尿液和血清酮、C肽和HbA1c；当怀疑有其他原因(例如T2DM、应激性高血糖或类固醇诱导的高血糖)时（J. Clin. Oncol.36, 1714–1768 (2018)），这些测量可以帮助诊断DKA和区分高血糖的病因。淀粉酶和脂肪酶的升高可能有助于ICI-DM的诊断，但也可能是正常的（Diabetes 67, 1471–1480 (2018)）。对于出现DKA的患者，治疗主要包括DKA的标准治疗，特别是胰岛素治疗和液体复苏（Diabetes Care 44, S211–S220 (2021)）。与其他ICI诱导的内分泌疾病一样，不需要使用高剂量类固醇，因为没有证据表明类固醇可以恢复胰岛功能。几乎可以肯定，患者将需要终身胰岛素替代治疗，类似于经典T1DM患者的管理，但在ICI-DM中葡萄糖管理可能更困难。据报告，两名患者的ICI-DM缓解（CancerImmunol. Immunother. 65, 765–767 (2016)），但两名患者均未确认胰岛素缺乏（Clin. Exp.Immunol. 200, 131–140 (2020)）；因此，这些患者可能患有与严重疾病相关的急性高血糖症，而非真正的ICI-DM。
罕见内分泌疾病
病例报告中也描述其他内分泌腺体功能障碍：
原发性甲状旁腺功能减退：
J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 550–556 (2019).
Am. J. Emerg. Med. 35, 1039.e5–1039.e7 (2017)；
J. Immunother. Cancer 7, 52 (2019)
Mayo Clin. Proc. Innov. Qual. Outcomes 4, 821–825 (2020)
尿崩症
J. NatlCompr. Canc Netw. 12, 1077–1081 (2014)
J. Clin.Endocrinol. Metab. 103, 365–369 (2018)
Endocrinol.Diabetes Metab. Case Rep. 2018 17-0146 (2018)
Int.Immunopharmacol. 83, 106427 (2020)
库欣病：特征为ACTH依赖性皮质醇过多
Melanoma Res. 27, 649–652（2017）)
由于这些疾病极其罕见，详细情况有限，可参阅上述原文，应根据临床症状和相关疾病的标准诊治对这类罕见内分泌疾病进行诊断和治疗。
结论
在过去的十年里，ICI治疗已经完全改变了癌症的治疗，并且正可快速持续发展。因此，良好的器官特异性毒性理解不仅是肿瘤医生的关键目标，对于在整个治疗过程中遇到这些患者的许多其他专家来说也是如此。由于是最常见的不良反应之一，内分泌毒性管理仍然是内分泌医生的一个关键目标。随着ICI治疗方案激增并越来越多地联合使用，提高对这些疾病存在和管理的认识将继续变得越来越重要。
围绕ICI诱导的内分泌疾病有几个研究挑战。
首先，确定这些事件的预测因子和风险因素(包括垂体功能障碍和ICI-DM)仍然是一个关键挑战。这些知识可能有助于指导癌症治疗选择(如为ICI-DM高危患者选择替代治疗)，促进强化临床监测，并可能确定筛选早期检测方法的合适人群。而后一种知识可以确定预防战略的目标人群。
其次，ICI诱导的内分泌毒性的高发生率和可预测的发病(至少在确定比例的患者中)代表了探索内分泌综合征病理生物学的独特机会，包括ICI内外的T1DM和甲状腺功能减退，可能为开发治疗方法提供了新的机会。
第三，由ICIs触发的甲状腺炎症为更广泛地研究irAEs提供了潜在的有用机会。组织获取的容易性(通过甲状腺细针穿刺)、甲状腺炎症和功能的经验证生物标志物(游离T4和TSH)的可用性以及接受ICIs治疗的人群中的高发生率使甲状腺炎成为一个逻辑上简单且与研究临床相关的事件。
最后，还应探索甲状腺功能障碍和垂体炎与癌症特异性生存率提高之间的联系，这可能有助于深入了解免疫系统、癌症和内分泌器官之间的相互作用。