只知道C反应蛋白、降钙素原？那可不够！

感染可发生在临床各科，人体任一部位，因此与感染有关的诊断技术和治疗手段是所有临床医生均应掌握的基本功之一。为此，小编摘取了《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》的重点内容，介绍常用的与感染相关的重要生物标志物，以供大家在临床实践中参考。

特别谨记：没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病，只有结合、参照患者的临床表现与其他实验室检查结果，才能做出正确的判断。

一、传统细菌感染生物标志物

1、外周血白细胞总数及分类：外周血白细胞是临床初步鉴别感染与否的最基本、最常用的指标，主要观察白细胞计数及分类比例，但因影响因素极多，特异性不高，故需结合临床表现及其他实验室指标综合判断。

白细胞升高：

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①白细胞升高合并中性粒细胞比例升高，常提示急性细菌性感染，特别是革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等）感染。少数病毒感染，如流行性乙型脑炎和流行性出血热也可有上述表现。此外，血液与实体肿瘤、血管炎、成人Still病及肾上腺皮质激素的使用等多种非感染原因，也可引起白细胞及中性粒细胞升高。其生理性增高见于新生儿、月经期、妊娠、分娩及情绪变化等。

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②白细胞总数升高合并淋巴细胞比例升高常提示急性病毒感染，如传染性单核细胞增多症，若长期持续升高，需注意与血液系统疾病，如白血病等进行鉴别。

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③白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高常提示寄生虫感染，也可见于结核、变态反应、肿瘤及药物等原因。

白细胞减少：

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①病毒、非典型病原体（如支原体、衣原体、立克次体等）及某些原虫（如疟原虫、黑热病原虫）感染可致白细胞减少。

②在细菌感染中白细胞减少常见于沙门菌感染、结核和布鲁菌病；白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降常提示沙门菌感染。应当注意的是，除上述情况外，某些细菌引起的严重感染（如脓毒症）时，白细胞总数也可显着减少，常提示病情危重。

2、红细胞沉降率（ESR）：ESR为炎症反应的非特异性指标，对鉴别感染、评价感染严重程度和预后的临床意义均不大。

3、中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分：NAP是一种细胞内水解酶，主要存在于成熟中性粒细胞中。NAP积分也可以作为鉴别细菌性感染和病毒及支原体等非典型病原体感染的指标之一。

①在细菌感染时NAP积分增高明显；

②而病毒及支原体等非典型病原体感染时变化不明显或稍增高；

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③而NAP积分在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及强直性脊柱炎等自身免疫性疾病中与正常对照无明显差异。

4、C反应蛋白（CRP）：CRP是急性时相反应蛋白之一，是一个敏感的炎症指标，常于疾病初发的6～8h开始升高，24～48h达到高峰，升高幅度与感染或炎症严重程度呈正相关。

①细菌感染时，血清CRP可呈中等至较高程度升高，80%的患者CRP超过100mg/L，88%～94%的患者超过50mg/L。病毒感染时，CRP的水平多正常或轻度升高。但CRP的特异性并不高。

②CRP水平与感染范围和感染严重程度有一定关系，当CRP水平为10～99mg/L时多提示局灶性或浅表性感染，≥100mg/L时多提示脓毒症或侵袭性感染。但其对重症感染及血流感染的预测价值不如降钙素原（PCT）。

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5、内毒素：虽然内毒素检测有助于革兰阴性菌感染的快速诊断，高内毒素血症也常提示革兰阴性菌感染且病情较重，预后不良，但因特异性较差，在临床工作中并不常用。

二、近年开始临床应用的细菌感染生物标志物

1、降钙素原（PCT）：PCT在细菌感染引起的全身性炎症反应早期（2～3h）即可升高，感染后12～24h达到高峰，PCT浓度与感染严重程度呈正相关，感染消失后恢复正常。因此对严重细菌感染的早期诊断、判断病情严重程度、预后、评价抗感染疗效、指导抗菌药物应用等方面都具有较高的临床价值。

①PCT参考范围：

健康人群：<0.05ng/ml

特殊人群：0.05~0.3ng/ml（老年人、慢性疾病、患者等）

早产儿和新生儿：PCT于出生后24-30小时达其生理性高峰21ng/ml，但平均值仅为2ng/ml。出生后第三天起，PCT正常参考值同成人。

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②对全身与局部感染的诊断价值：PCT是目前临床常用的判断脓毒症的重要工具。当PCT浓度升至2～10μg/L时，很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克，具有高度器官功能障碍的风险；当PCT浓度超过10μg/L时，高度提示为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克，并常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡风险。

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③PCT在局灶性细菌感染中往往正常或轻度升高。当PCT浓度在0.05～0.50μg/L时，患者无或仅有轻度全身炎症反应，可能为局部炎症或局部感染；当PCT浓度在0.5～2.0μg/L时，提示中度全身炎症反应，可能存在感染，也可能为严重创伤、大型手术、心源性休克等所致。

④对判定脓毒症预后及决定抗感染疗程的意义：动态监测PCT有助于判断脓毒症患者的预后，经过有效的抗感染治疗，脓毒症患者24h后循环中PCT水平可降低50%。PCT降低的程度和存活率升高正相关，PCT水平持续增高或居高不下者提示预后不良。

⑤除细菌感染的诊断和预后判断外，PCT也可用来指导抗生素的使用。

⑥PCT对鉴别发热患者的病因及病原学有一定的临床意义。

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⑦PCT的检测结果可受到某些药物的干扰：如OKT3、单克隆抗体、多克隆抗体及白细胞介素（IL）等，这些药物可引起内源性细胞因子的急剧改变而导致PCT增高；其他一些药物如万古霉素、亚胺培南、头孢噻肟、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、肝素和呋塞米等，只有在大于常规治疗剂量时才有可能引起PCT的增高。常见可以影响CRP、末梢血白细胞等炎症指标的药物如肾上腺皮质激素和非甾体类药物，并不会引起PCT浓度的变化。

⑧PCT具有不可替代性：败血症、脓毒症这种严重的全身性感染综合性疾病，其早期临床症状不典型，病情发展快，尤其是在新生儿/早产儿发生率和病死率均较高。特别是脓毒症一旦确诊，其病死率高达30%～70%，每错过合适治疗时机1h，患者的病死率将增加5%-10%。而对于传统的诊断金标血培养，其实验耗时长，假阴性高并不适用作快速诊断。

作为炎症反应提示指标的CRP虽然在败血症脓毒症中有一定作用，但由于其在非细菌感染引起的炎症反应中也会上升的特点，限制了它在败血症诊断和监测中的价值。其特异性不及能反映细菌感染引起的全身炎症反应指标PCT，在《Sepsis3.0》、《降钙素原（PCT）急诊临床应用的专家共识》中指出PCT在脓毒症诊断和用药指导中有着重要的作用。PCT已经作为临床医生对脓毒症确诊和危险分层的常用的指标，在指导用药方面，临床医生也常结合病人血液指标PCT和CRP实时变化水平来指导病人是否使用抗生素；选择广谱抗生素或是窄谱抗生素；抗生素药量和用药时间等。

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⑨PCT在新生儿中诊断——存在生理性升高：根据相关研究^[2]，PCT在婴儿出生后48h内，有生理高峰期。在出生72h后，其正常参考值同成年人。

下图1是对121个健康新生儿及其母亲检测的PCT浓度，分别检测出生后0h、24h、48h新生儿的PCT浓度，结果均高于其母亲体内浓度。

⑩PCT在迟发型新生儿败血症中诊断更优：根据PCT在新生儿脓毒症诊断价值的Meta分析^[3]，比较了新生儿出生时脐血PCT浓度、出生后12h、12-24h、24-48h、≥72h、≥72h并确诊为迟发型新生儿败血症，PCT诊断新生儿败血症的特异度和敏感度，建立了SROC曲线，曲线下面积（AUC）分析结果如图2所示。可看出PCT在早发型新生儿败血症（EONS）诊断的特异度和敏感度均低于迟发型新生儿败血症（LONS）。

由于新生儿PCT存在生理性升高，影响对败血症的判读，在早发型新生儿败血症的诊断价值还存在一定争议^[4]。在应用PCT的同时应该考虑浓度变化的机制和在健康新生儿中增加的时间过程，以优化PCT在早发型新生儿败血症诊断中的应用。

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PCT是目前临床常用且参考意义较大的重要细菌感染生物标志物，但仅用PCT来鉴别感染与否并不可靠。目前主要用于全身重症细菌感染的诊断，也可根据其动态变化判断感染的严重程度、治疗效果、评估预后并指导抗菌药物治疗的启动及停用。

2、SAA：而近几年，一个新的炎症指标——血清淀粉样蛋白A（SAA），在感染中的临床应用也备受关注。SAA在炎症发生时，会迅速升高至1000倍，被证实可作为早产儿迟发型败血症有用的炎症指标和预后指标，并且在预测早发型败血症有比CRP总体更好的诊断准确性。

PCT+SAA诊断新生儿败血症——优势互补：新生儿败血症临床表现存在非特异性，这就要求临床对败血症的诊断应该寻找一个灵敏度、特异度都更高的方法。PCT作为一个严重细菌性感染的特异性指标，而SAA具备对感染性疾病诊断的高敏感度，联合PCT+SAA这两个不同指标的检测，不仅可以提高新生儿败血症诊断的灵敏度和特异度，而且能提高早期诊断的水平，帮助临床更好、更及时的诊断。

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舒铭等^[5]的研究对38例新生儿败血症患者进行PCT、SAA等临床检测项目的表达水平检测，不管是PCT还是SAA，都比对照组的浓度要显著升高。正常生理状态下PCT的血浆浓度很低，当发生新生儿败血症时，PCT在甲状腺外组织大量分泌，而SAA属于急性期蛋白，当人体存在细菌和病毒感染等时快速升高，认为PCT和SAA在早期诊断新生儿败血症时均有重要的临床价值。

综上所述，关于新生儿败血症的实验室诊断，尤其是早发型新生儿败血症，建议联合PCT+SAA检测，取长补短，相辅相成，为新生儿败血症患者的早期诊断提供实验诊断依据。

3、IL-6：鉴别感染与非感染的特异性不如PCT和CRP。

4、肺炎链球菌尿抗原：可作为肺炎链球菌肺炎的辅助诊断。既往发生过肺炎链球菌感染者可能出现假阳性，因此不适用于复发病例的检测，也较难区分现症与既往感染。

5、嗜肺军团菌尿抗原：军团菌感染患者的尿液中可排出一种具有热稳定性及抗胰蛋白酶活性的抗原，其在尿液中的浓度是血清中的30～100倍。尿抗原可在发病1d内即被检测到，大约可在体内持续存在至有效抗菌治疗的数日或数周后。因此，可通过测定尿抗原来实现军团菌感染的快速、早期诊断。

尿抗原检测法的缺点在于目前仅限于诊断LP1型军团菌，有文献报道在用来检测其他菌种及血清型时其敏感度可下降至29%～31%，可能会导致漏诊。此外，部分患者抗原转阴时间过长，不能确定是新近感染还是既往感染。

三、真菌感染相关生物标志物

1、G试验：即（1，3）-β-D-葡聚糖（BG）检测。G试验具有较高的敏感度，阴性结果可较好排除肺部真菌感染，导致假阳性的各种因素有：输注白蛋白或球蛋白、血液透析、输注抗肿瘤的多糖类药物、使用磺胺类药物、外科手术后及标本接触纱布等。

2、GM试验：对于恶性血液疾病及骨髓造血干细胞移植患者的侵袭性曲霉感染的诊断具有重要价值，但是否同样适用于非粒细胞缺乏患者，尤其是对合并肺部基础疾病患者早期诊断的价值仍有较大争议。

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GM试验可出现假阳性及假阴性现象：

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①假阳性可见于静脉用哌拉西林-他唑巴坦，使用免疫球蛋白、血液制品，高剂量肾上腺皮质激素，透析，化疗导致严重黏膜炎的患者以及儿童和新生儿等。

②假阴性的产生与血中存在高滴度抗体、血液中真菌数量较少和抗原释放水平低有关。另外，预防性使用抗真菌药物可降低GM试验值导致出现阴性结果。

3、隐球菌荚膜多糖抗原：目前使用的检测方法有乳胶凝集法(latex agglutination，LA)、酶联免疫法(enzyme immunoassay，EIA)和侧向层析法(lateral flow assay，LFA)等，其中以LFA法最快速，而临床实践中LA法最为常用。LA法目前市售试剂盒可以检测出最低为10μg/L的荚膜多糖抗原，文献报道该方法的敏感度为91.1%～100.0%，特异度为96%～100%。

LA法检测隐球菌荚膜多糖抗原存在着非特异性干扰，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、结节病和结核等患者血清中的类风湿因子、巨球蛋白会对乳胶凝聚法产生影响，可导致假阳性结果，某些隐球菌外菌种如丝孢酵母菌感染也可引起假阳性。

四、γ-干扰素释放试验（IGRAs）

仅凭IGRAs阳性不能区分活动性结核病与LTBI，也不能预测LTBI是否会发展为活动性结核病，但IGRAs阴性对排除MTB感染有一定帮助。与PPD试验相比，IGRAs不受卡介苗接种与否的影响，也较少受NTM感染的影响，如用于HIV感染人群中筛查LTBI，其敏感度会更高。

五、2张重要的总结表

表1：不同生物标志物在脓毒症等感染中的应用价值

注：CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；sTREM-1：可溶性髓系细胞表达触发受体-1；pro-ADM：肾上腺髓质素前体；suPAR：可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体

表2：不同生物标志物用于区分感染和非感染的诊断价值

注：CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；IL-6：白细胞介素6；sTREM-1：可溶性髓系细胞表达触发受体-1；LBP：脂多糖结合蛋白；suPAR：可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体

【参考文献】

[1]中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 感染相关生物标志物临床意义解读专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志,2017,40( 4 ): 243-257. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2017.04.002

[2]Marcello Assumma, et al. Serum Procalcitonin Concentrationsin Term Delivering Mothers and Their Healthy Offspring:A Longitudinal Study, Clinical Chemistry ,2000 Oct;46(10):1583-7.

[3] 余章斌等, 降钙素原对新生儿脓毒症诊断价值的Meta分析. 中国循证儿科杂志, 2010,5(1):25-34.

[4] 钟一鸣等, 新生儿败血症的实验室诊断技术研究进展, 2013,10(18):2471-247

[5] 舒铭等, 血清降钙素原及血清淀粉样蛋白A在早期新生儿败血症诊断中的价值. 2016,37(14):2027-2029.

来源：医学界呼吸频道