ASCO肺癌罕见基因最全总结！新药脑转有效率超80%！
随着研究深入，非小细胞肺癌靶向治疗已经不仅仅针对EGFR，ALK这两个常见靶点，针对 MET、EGFR20外显子插入、HER2、BRAF、ROS1、RET、NTRK的靶向治疗已经有了长足发展，不少已经获批正式上市，我们就来看看ASCO虚拟大会有什么罕见靶点的最新进展。
ASCO大会后
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自1984年首次发现MET基因，经历36年探索，直到今年才有首批MET靶向药（Tepotinib、卡马替尼）在国外获批上市，我国自主研发的MET靶向药沃利替尼也于最近向国家药品监督管理递交上市申请并获受理，可以说今年是MET靶向治疗爆发年，而ASCO虚拟大会也特设MET专题会议，报道了目前MET靶向药的最新进展。
目前MET 14外显子跳跃突变是最为确切的靶点，靶向治疗有明确的疗效。沃利替尼、卡马替尼、Tepotinib的客观缓解率均高于克唑替尼，在50%左右，一线治疗的客观缓解率相比二线及以后略高一些，中位无进展生存期在9-10个月。
卡马替尼和Tepotinib治疗脑转移的客观缓解率均为54%，沃利替尼未见脑转移客观缓解率报道，但沃利替尼入组患者基线脑转移占31.1%，疾病控制率达95.1%，无进展生存期在入组患者脑转移比例更高的情况下也与其他两种靶向药相近，因此沃利替尼应该也有较好的脑转移控制能力。
沃利替尼、卡马替尼、Tepotinib三者的不良反应谱也类似，主要是外周水肿、胃肠道反应，肝功能异常。其中沃利替尼的肝功能异常发生率偏高一些，但目前未见间质性肺炎报道。卡马替尼与食物同服可减少胃肠道不良反应，有3-4级间质性肺病报道，可能有光敏毒性。Tepotinib有间质性肺病报道。
图一 克唑替尼、沃利替尼、卡马替尼、Tepotinib治疗MET 14外显子跳跃突变疗效比较
MET基因扩增则是一个相对不确切的靶点，主要是因为基因扩增的诊断标准尚未统一。MET高度扩增可视作驱动基因异常，在肺癌中比例较低，而中低度扩增较多见，多数是EGFR、ALK等靶向治疗的耐药基因异常。
ASCO虚拟大会报道了卡马替尼治疗MET基因高度扩增（GCN≥10）非小细胞肺癌的疗效，总体而言卡马替尼治疗MET基因高度扩增的疗效较MET 14外显子跳跃突变要略逊一筹，客观缓解率一线治疗40%，二线及以后的29%，中位无进展生存期均略高于4个月。MET基因高度扩增的诊断标准，最佳治疗策略仍需继续研究。
图二 卡马替尼治疗MET高度扩增与MET 14外显子跳跃突变的疗效比较
最后ASCO虚拟大会还报道了一种新型MET单抗Sym015初步数据，一线治疗MET高度扩增（GCN>5）和MET 14外显子跳跃突变的客观缓解率与无进展生存期与其他替尼类的MET靶向药相近，而治疗先前接受过MET靶向治疗的患者则无客观缓解病例，但有60%左右的疾病控制率，中位无进展生存期6个多月，患者的ctDNA检测结果显示对一些MET耐药突变也有抑制能力，提示Sym015有作为MET二线靶向治疗的潜力。Sym015不良反应与其他替尼类靶向药相似而温和，主要是是外周水肿，胃肠道不良反应，3级及以上不良反应发生率仅为13%，没有患者因不良反应中止治疗。
图三Sym015与其他替尼类靶向药一线治疗MET高度扩增和MET 14外显子跳跃突变疗效比较
图四 Sym015治疗先前接受过MET靶向治疗患者的疗效，大部患者疾病受控，可抑制一些MET耐药突变
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目前EGFR 20外显子插入突变靶向治疗形势：波齐替尼是美女卸妆翻车，随着研究样本量扩大，AACR大会报道的客观缓解率由50%下降到只有14.8%，而ASCO虚拟大会报道波齐替尼治疗经治的患者客观缓解率为19.3%，疾病控制率80.7%，中位无进展生存期4.1个月。具体来说波齐替尼治疗包括V669_D770insASV 、D770_N771insSVD 和D770>GY在内的近环突变（Near loop）的客观缓解率较高，超过20%。此外波齐替尼的不良反应较大，68%的患者要减量，10%的患者因不良反应终止治疗。
图五 波齐替尼治疗不同EGFR20外显子插入突变类型的客观缓解率
奥希替尼是经济适用型，ASCO虚拟大会报道加倍剂量（160mg）奥希替尼治疗EGFR 20外显子插入突变的客观缓解率24%，疾病控制率82%，中位无进展生存期9.6个月。160mg剂量奥希替尼耐受性较好，3级不良反应是疲乏、贫血、心脏QT间期延长、口腔黏膜炎、厌食。
虽然奥希替尼治疗EGFR 20外显子插入突变的客观缓解率不高，但疾病控制率和无进展生存期尚好，不良反应较易耐受，而且药物可及性高，容易获得，是临床上很实际的治疗方案。
图六 160mg剂量奥希替尼治疗EGFR 20外显子插入突变类型与疗效
单抗新星Amivantamab(JNJ-372)，ASCO虚拟大会报道JNJ-372治疗EGFR 20外显子插入突变的客观缓解率为36%，铂耐药患者为41%，临床获益率67%，铂耐药患者为72%。中位无进展生存期8.3个月，铂耐药患者为8.6个月。
JNJ-372耐受性较好，常见不良反应为输液反应、皮疹、便秘、甲沟炎、低白蛋白等 ，3级不良反应发生率为36%，6%的患者因不良反应终止治疗，10%的患者减量、30%的患者暂停用药。
图七 JNJ-372治疗EGFR20外显子插入突变患者肿瘤变化瀑布图
目前进入临床研究的EGFR 20外显子插入突变靶向药数据最亮丽的是TAK-788，客观缓解率43%，中位无进展生存期7.3个月，但研究样本量较少只有28例，会不会像波齐替尼那样美女卸妆翻车呢？还有待观察。
EGFR 20外显子插入突变靶向药的研究还在继续，CLN-081/TAS6-417和Tarloxotinib两个新药已经开始临床研究。
图八 TAK-788会不会美女卸妆翻车呢？
更新了达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E数据：
图九 达拉非尼+曲美替尼疗效数据
BRAF V600E突变同时伴有MAPK和PI3K通路突变的患者中位总生存期仅5.4个月，与单一BRAF V600E突变中位总生存期22.7个月相比显著缩短。
图十 BRAFT V600E合并不同突变的疗效
T-DXd是目前治疗HER2突变非小细胞肺癌疗效数据最好的靶向药，客观缓解率超过62%，中位无进展生存期超过11个月。现有的各种HER2替尼类靶向药和单抗隆抗体在T-DXd面前真的是一个能打的都没有，而T-DXd与另一个HER2抗体耦联药物T-DM1（恩美曲妥珠单抗）相比，疗效也是更胜一筹。
图十一 T-DXd（Trazumab Deruxtecan）与其他HER2靶向药比较疗效
T-DXd强则强矣，但不良反应要注意，与T-DM1相比T-DXd的间质性肺病发生率显著更高，达12%左右，3级及以上发生率3.4%，更有致死的5级间质性肺病发生（1.7%）。T-DXd治疗相关间质性肺病的中位发病时间为86天（41天-225天）。那么哪些患者接受T-DXd更易出现间质性肺病呢？
T-DXd治疗相关的间质性肺部目前来看与胸部放疗无关，但与治疗前接受过免疫治疗有关，此外日本患者出现间质性肺病较多，同为东亚裔的中国患者应该要注意间质性肺病的问题。
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| Selpercatinib（LOXO-292）治疗RET融合疗效显著
Selpercatinib是首个获批的RET融合靶向药，LIBRETTO-001研究中后线（中位接受过3线治疗）治疗队列105例患者，客观缓解率70%，融合伴侣基因以及先前接受治疗的线数和治疗类型不显著影响疗效，中位持续缓解时间20.3个月。
同一个研究，初治队列39例患者，客观缓解率90%，中位持续缓解时间未达到。
LOXO-292治疗脑转移的客观缓解率81.8%，中位持续缓解时间9.4个月，接受过免疫治疗和多种靶向药不影响疗效。
最常见（≥15％的患者）的与治疗相关的不良反应（TRAE）是口干（33.3％），AST升高（24.5％），ALT（23.8％），高血压（23.2％），腹泻（19.7） ％）和疲劳（16.8％）。只有2％（702例中的14例）患者由于TRAE停用Selpercatinib。
图十二 LOXO-292治疗含铂化疗耐药和初治患者疗效
| Pralsetinib (BLU-667)治疗RET融合客观缓解率65%
Pralsetinib是在研的RET融合靶向药， ARROW研究中116例RET融合晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率为65%，疾病控制率95%，不论RET融合伴侣基因，先前是否接受过治疗、是否有脑转移，患者的客观缓解率差异不大。有7例（6％）的完全缓解，其中先前接受过铂类化疗的患者有4例（5％），未接受过治疗的患者中有3例（12％）。中位起效时间1.8个月，中位持续缓解时间尚未达到。脑转客观缓解率56%，33%脑转移完全缓解。
在安全性评估人群（354例）中，大多数与治疗相关的不良反应（TRAE）均为1-2级，包括天冬氨酸转氨酶升高（31％），贫血（22％），丙氨酸转氨酶升高（21％），便秘（21％）和高血压（20％） 。安全性评估人群（所有肿瘤类型）中有4％的患者因TRAE停药。
图十三 BLU-667治疗含铂化疗耐药和初治患者疗效
| 劳拉替尼后线治疗ALK/ROS1阳性患者真实世界疗效
来自法国劳拉替尼扩展用药计划的真实世界研究，纳入143例（71.5％）ALK 阳性患者，57例（28.5％）ROS1 阳性患者，多数患者为3线及后线治疗，先前接受过克唑替尼、化疗、脑部放疗，其他二代靶向药。疗效如下表：
图十四 劳拉替尼后线治疗 ALK和ROS1患者真实世界疗效
劳拉替尼治疗期间脑转移进展，ALK阳性为24 例(34%) ，ROS1阳性为 8 例(23%)。劳拉替尼不良反应与先前的研究一致。
（8，7.1％）和疲劳（7，6.2％）。
图十五 恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤疗效，浅紫色为非小细胞肺癌
| 拉罗替尼（Larotrectinib）治疗NTRK融合实体瘤客观缓解率71%
汇总分析3项拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤临床研究数据，纳入116例患者，其中肺癌占12%，NTRK融合涉及NTRK1（43％），NTRK2（3％）和NTRK3（54％）。78%患者先前接受过全身性治疗。
结果，客观缓解率为71％（95％CI 62-79）：10％完全缓解，60％部分缓解（2％待确认），16％稳定疾病，9％疾病进展，3％未确定。在有脑转移的患者中，客观缓解率为71％（95％CI 42-92；14例患者中的10例，全部为部分缓解）。
中位持续缓解时间35.2个月，中位无进展生存期25.8个月，中位总生存期未达到。
12％的患者减少了剂量。一例患者（1％）因与拉罗替尼相关的不良反应而终止治疗。不良反应大多为1-2级。
图十六 拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤疗效，橙色为肺癌
随着越来越多研究者深耕非小细胞肺癌靶向治疗领域，各种靶点的新研究层出不穷。今年ASCO会议上大热的“EGFR双TKI联合治疗”、“ALK的靶向药阿来替尼”之外，以往我们所说的罕见基因MET、EGFR20外显子插入、HER2、BRAF、ROS1、RET、NTRK的靶向治疗也多有重磅突破！肺腾将持续关注这些罕见基因靶点的研究，给大家带来最新的突破研究和治疗的希望。
肺腾目前正在开展多个临床项目（涉及靶点EGFR20插入、BRAF、RET、NTRK等），通过肺腾的帮助，已经有患者成功入组并已成功用上新药。如果您也是罕见基因突变患者，想要获得更好的治疗机会，可联系小助手（微信号：ftzs04）获取更多信息。
参考资料：
https://meetinglibrary.asco.org/