下篇：建议收藏！“RET基因融合/突变的治疗应对及副作用处理”答疑回顾整理
2019年4月10日，肺腾邀请到了上海复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科的胡志皇医生为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
胡志皇医生
嘉宾简介：
医学博士
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主治医师
主要经历：
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会委员等
先后学习或工作于武汉大学、中山大学、美国MD安德森癌症中心、复旦大学附属肿瘤医院
从事胸部肿瘤（肺癌、食管癌）的化疗、靶向治疗、免疫治疗等内科治疗与研究
在化疗相关呕吐（CINV）、靶向药物新药研究等领域具有较丰富的工作基础
答疑整理
病友：RET突变一线治疗应该先用如卡博替尼这样的靶向药还是应该先化疗呢？
答：这个问题非常专业，目前全球还没有一个有针对性的、头对头的研究去比较是先靶向后化疗还是先化疗后靶向，但在具体应用的时候，可以参照其他基因突变类型的治疗模式（如EGFR突变），对于有RET突变的患者，有条件的情况下还是推荐先用靶向药。
但这里有一个问题就是，前面提到的几种新药在国内还没有进入临床，患者想要用上药有些困难，医生在推荐用药的时候会考虑到一个合法的问题。
最近的山东聊城案件中，有医生帮患者推荐了国内还没批准的国外新药，最终卷入了法律纠纷，并引发了很多舆论关注，因此医生在推荐最新的治疗方案时也会考虑到很多法律风险。
所以目前整体的环境是，在推荐患者用药方面，医生还是趋于保守，会建议患者进行化疗。但总体来说是可以借鉴其他突变类型的治疗方式，先用靶向治疗还是有很多优势的。
病友“梵*”：用组织做的基因检测，RET突变丰度有3.87%，请问这种情况吃RET靶向药敏感度高不高？
答：这位患者应该采用了二代测序（NGS），RET突变丰度指的应该是融合的丰度，这种情况下，靶向药值得一试。
因为突变的丰度受很多因素的影响，就基因融合本身而言， NGS检测时就不太容易发现，但只要检测到这个基因融合，靶向药就值得去尝试。
而患者的丰度越高，那么使用靶向治疗的有效性也更大，即使没有特别高的丰度，临床上也遇到过百分之零点几丰度的患者在使用靶向药治疗后非常有效的情况。
病友：RET突变，凡德他尼和卡博替尼应该先吃哪个比较好，这两个靶向药普遍效果怎么样？
答：关于使用顺序及效果，因为这两个药的研发时间比较久，目前的临床应用也比较普遍，从大范围的应用数据及研究数据看，两者的疗效及不良反应比较接近，但跟现在其他基因的靶向药物比较还是有一定差距，限制因素也主要是因为它们是多靶点药物，不良反应太多，剂量也上不去。
从研究数据看，两种药物在有效率、控制时间、患者生存时间等数据上都比较接近，但卡博替尼可能稍有优势。具体的应用也要根据药物的可及性来考虑。
目前国内外的临床数据，包括治疗指南都会优先考虑卡博替尼或参加新药临床试验，在其中一种多靶点药物耐药后可以考虑交叉尝试，但往往这种情况下效果不是很好。
病友“Seve*”：患者目前服用卡博替尼，请问卡博替尼和凡德他尼都耐药后是需要重新做基因检测看是否其他靶点吗？
答：这个问题非常有代表性。几乎绝大多数的患者都会碰到这个问题，就是多靶点抑制剂耐药后是否还需要重新进行基因检测。我个人是推荐在有条件的情况下应该去做。
对于多靶点抑制剂耐药后，会有新药可以克服RET的耐药新突变位点，如果是属于其他通路的激活，也可以考虑多种靶向药联合。
因为有研究发现，RET这条通路在治疗一段时间后，其他的旁路通道可能会被激活，如果能够发现这样的通路，我们就可以针对性地采取措施，比如使用靶向药去进行控制。一般的策略就是多种靶向药的联合使用。
病友“El To*”：凡德他尼耐药的话，以前化疗用的培美曲塞和顺铂，耐药后还可以再重复使用凡德他尼 吗？
答：这种情况要具体问题具体分析，因为在靶向药耐药后，可以使用的化疗方案还有很多，除了培美+顺铂，还有二线化疗方案可用。如果说患者在化疗后效果不错，可以用化疗的维持治疗，而化疗时间越长，后续再使用靶向治疗有效的机会就越大。
所以，这种情况下，优先将化疗的疗效发挥到极致，在没有其他选择的情况下再考虑使用凡德他尼比较合适。
病友“摩羯菲菲*”：请问RET化疗耐药了怎么办？一线化疗后可以吃卡博替尼联O药吗？
答：这种情况还是建议优先单药靶向治疗，如果想要进行联合，可以尝试联合化疗，一般不建议联合免疫治疗，因为在很多其他突变类型的肺癌患者中使用免疫治疗的效果是非常差的，或者可以说是没有效果，反而还可能促进肿瘤的生长。
所以，综合来说，单药靶向应该是首选，不会考虑联合免疫治疗。
病友“阎王*”：请问吃卡博替尼和凡德他尼靶向药需要先吃什么药保护身体的的各个器官？
答：因为多靶点的药物副作用较多，希望能提前预防或保护身体器官，这位病友考虑得很周到，但一般不推荐，价值有限。
因为后续可能会用到很多药物，这会对身体器官产生一定影响，但发生率不是很高，所以最好的方法就是密切监测，等到出现了不良反应，再针对性地处理。
另外，这两个药物引起的副作用虽然比较常见，但多是轻到中度的不良反应，总体还是密切观察为主。
病友“稻草*”：请问免疫治疗的最佳导入时机什么时候？免疫治疗需不需要检测TMB、PD-L1那些值呢，直接用药可以吗？
答：目前国际共识是认为有驱动基因突变的患者在治疗时暂不考虑免疫治疗的。
这里提到免疫治疗的最佳时机，我想是不是在说有驱动基因突变或RET融合，如果有，目前不推荐使用免疫治疗；如果没有驱动基因突变，早些应用免疫治疗可能比二线应用更好。
另外，免疫治疗前的检测是非常有必要的，尤其是在一线治疗时的检测，PD-L1的表达有很大的预测价值，TMB也可作为适当的补充。
对于有驱动基因突变的患者，TMB、PD-L1的检测价值不是很高，即使检测出PD-L1高表达，使用免疫治疗的效果可能也不会很好。
病友“Seve*”：吃靶向药拉肚子和皮疹厉害怎么办，有什么好方法缓解吗？靶向药的副作用如腹泻，皮疹、皮肤干燥等该如何应对？
答：使用靶向药后出现皮肤反应的现象比较普遍。
对于腹泻，常见的处理方法是物理性止泻，如思密达等，在物理性止泻效果不好的情况下，才考虑其他药物的止泻。
在应对腹泻时要谨慎，如果腹泻厉害，可能要考虑到是否出现脱水，考虑进行适当的液体补充，如含盐分饮料或者医院营养及输液补充等。
对于皮疹，部分患者比较严重影响到外观，有些是严重的皮肤感染，这时，也可以参照其他靶向药副作用的处理，要避免阳光直晒，保持皮肤的干净清洁，可涂抹润肤露保持皮肤湿润，如果效果不好，可以选择美满霉素，每天100mg，连续服用一周，对皮肤副反应的控制也比较好。
病友“快雪时*”：请问老师服用靶向药期间可以同时喝中药吗？
答：在这一点上，我个人认为没有太大冲突，但同时服用中药的必要性不高，因为很多靶向药的不良反应不会特别严重，所以中药调理的价值不太高，但可以考虑在化疗期间或化疗后使用中药进行调理。
这里主要是有一个顾虑，目前很多中药材的来源不够正规，其药材在种植的时候可能会受到重金属的污染，如铅、锰等。这些重金属的可能会损伤患者的肝肾功能，如果出现肝肾功能损伤，对患者服用靶向药可能也会产生影响，得不偿失。所以，我个人不太推荐在靶向药使用期间服用中药。
病友“巧克*”：有RET和ALK双突变可以吃两种靶点的靶向药么？
答：对于有多个驱动突变的患者，主要是要看患者的检测结果类型，在检测结果出来后，医生一般都会去找寻突变及判断这个突变有没有意义。
对于RET突变，它的融合是有意义的，但它的点突变不一定会引起肿瘤进展，可能是没有意义的。所以，首先找到有意义的突变进行针对性的治疗才能对病情有帮助。
其次，假设存在的双突变都有肿瘤驱动作用，这时就要分清主次关系，如果说两个突变的丰度接近，那么就要顾及所有的突变；如果一种突变占主导而另一种突变丰度很低，应该优先考虑治疗占主导的基因突变。
如果在使用一种靶向药后，患者本身的反应很轻，此时也可以考虑加入另一种靶向药物。如果单药靶向的效果足够好，而加上其他靶向药后可能引起较大的副反应，患者不能耐受，就不用考虑加用其他靶向药。
病友“Sarah Zh*”：请问RET突变一线化疗耐药后，已经使用了培美+铂类+K药的化疗联合免疫方案，您建议转为吃靶向药治疗吗？
答：我们认为对肿瘤的治疗，只要它是有效的，就应该考虑发挥它的最大疗效。
就是说如果培美+卡铂+K药有效，那么还是考虑维持治疗，只有当效果不好或出现明显耐药时才考虑更换治疗方案，至于后续换成什么方案，需要综合考虑患者病情决定，靶向治疗的优先级别较高，如果此前没有使用过，可以考虑使用。
病友“El To*”：患者是RET-CCDC6，去年放疗三十次，化疗六次，后空窗至今年一月用了两次免疫，效果不理想，目前吃凡德他 尼，效果挺好的，请问现在可以加入化疗来延长耐药吗？
答：这个提问有一个前提，就是这位患者的分期，这里假设他是晚期肿瘤。
对于晚期肿瘤，如果目前的治疗方案效果不错，应该继续当前方案，加入化疗没必要，因为靶向药有效，加入化疗的疗效观察不到，这时应该等到靶向药完全耐药或有耐药趋势了，才考虑加入化疗联合应用或直接单用化疗。
病友“h*”：RET 突变患者能用免疫治疗吗？
答：鉴于很多病友都对这个问题比较感兴趣，我就跟大家详细解释一下为什么医生不推荐这类患者使用免疫治疗。
肿瘤的产生都是有原因的，按照中医或哲学的观点来看，病因分为内因和外因。内因也就是身体出了问题，细胞里的基因发生了突变，就像发动机和油门相遇，细胞生长不受控制，其主要的治疗手段靠针对性的靶向治疗。
由于驱动基因突变的肿瘤细胞与正常细胞很相似（新抗原较少），导致机体的免疫系统无法识别，而RET突变导致的肿瘤就属于内因驱动型的肿瘤。
除此之外，大部分的患者都属于外因驱动的，比如吸烟、毒性物质的接触等，外因不断损伤正常细胞导致细胞出现恶变。
这种情况引起的肿瘤与正常细胞相比差异非常大（新抗原较多），产生的突变类型也非常多，肿瘤突变负荷也很大，这类患者使用免疫治疗效果是比较好的。
所以综合来说，对于RET突变这种内因引起的肿瘤，即使使用免疫治疗，机体也几乎没办法识别到肿瘤细胞，也就没办法去攻击肿瘤细胞。
而当前国内外的治疗指南也都将有明确驱动基因突变的患者排除在免疫治疗的范围之外。
对于上述患友提出的问题，是不推荐使用免疫治疗的，如果说最后实在无药可用，或者说肿瘤的成分比较复杂，不仅有鳞癌还有腺癌或者检测出的RET突变占比极少，那么也可以尝试免疫治疗，但这个必须要由肿瘤医生来判断。
综上，通过今天和大家的交流，也希望大家能对RET基因融合型疾病有一个认识上的提升。
这一疾病占比较低，大家在治疗路上可能也不像其他突变类型的患者一样能找到更多病友一起交流，希望大家能借助肺腾这样的一个平台，凝聚在一起，多交流沟通，分享治疗经验，彼此帮助，共抗病魔。
同时，我们也要对国内外的新药研发充满信心。以前新药从发现机制到研发并进入临床可能需要10-15年，甚至20年的时间，但现在这个速度越来越快了，我相信中国引进这些高效低毒的新药的速度也会越来越快。
在这里，我衷心地祝愿各位病友在今后的抗癌路上，越战越勇，找到更多志同道合的病友共同抗击病魔。
也呼吁各位病友及广大医生，通过肺腾这样的平台，向药企及政府发声，团结起来为自己、为中国的医疗健康事业做出一份贡献。
感谢胡医生带来的精彩讲解，也希望诸位患友能通过肺腾的活动有所收获。
目前肺腾也在不断努力，希望能收集更多患友心声和诉求，让政府和药厂能听到我们患者的诉求，将目光聚焦到我们这一群体，从而加快国外新药及新药临床进入中国，帮助到更多的患者。