Schizophrenia Bulletin:未用药精神分裂症患者的纹状体多巴胺与奖赏预测误差信号
当前研究一致性地发现，精神分裂症患者纹状体多巴胺合成能力出现异常升高。但是，这种生理机制是怎么转化成患者的行为和症状的目前依然不清楚。有理论认为，在强化学习过程中，升高的纹状体多巴胺影响了奖赏预测误差信号。最近发表于《Schizophrenia Bulletin》杂志题目为《Striatal Dopamine and Reward Prediction Error Signaling in Unmedicated Schizophrenia Patients》的研究论文对此进行了研究。该论文研究了19例未用药精神分裂症患者和23例正常对照中纹状体的多巴胺合成能力，奖赏预测误差信号以及两者的关系。研究者采集了所有被试逆转学习（reversal-learning）任务条件下的FDOPA-PET和fMRI数据。分别比较了两组人的多巴胺合成能力（Kicer），fMRI奖赏预测误差信号以及两者的相关性。整体上，精分患者和正常对照在纹状体Kicer没有表现出差异。但是，没有酒精滥用的精分患者在联合纹状体区域的Kicer升高，酒精滥用的病人则没有显著的差异。此外，在进行任务时，病人组整体上表现出更糟糕的表现和降低的腹侧纹状体奖赏预测误差。在正常组中，边缘纹状体的Kicer和更高的奖赏预测误差表现出明显的相关关系，但是这一关系在病人组中没有出现。在精分患者中，联合纹状体的Kicer与更高的阳性症状分数相关，异常的奖赏预测信号和负性症状相关。该研究发现了纹状体不同亚区和不同状态之间的不同关系。具体而言，联合纹状体升高的多巴胺合成能力与阳性症状有关系，而腹侧纹状体异常的奖励预测信号和阴性症状之间有关系。
背景介绍
精分分裂症中的研究中，多巴胺的亢奋状态是精神分裂症神经生物学机制的基石。首先，抗多巴胺神经阻滞剂能够降低患者的精神症状。第二，meta分析的证据也表明精神分裂者患者纹状体突触前多巴胺功能升高，尤其是联合纹状体区域。但是，多巴胺功能亢奋的状态也是存在异质性的，这影响了我们对精神分裂症的理解。而这种状态的异质性目前是不清楚的。但是，纹状体多巴胺的升高是怎么引起精神分裂症症状的，目前还没有很好的解释。关于这点，很多研究者提出了异常的奖赏预测是联系两者的桥梁。在强化学习中，初始的中性线索通过其与最终的奖赏产出的联系增加其价值。通过比较接收到的奖赏产出和预测的产出，奖赏预测偏差负责更新线索价值以及标记相关的环境事件。在动物实验中，中脑到纹状体的连接反映了奖赏预测偏差。在人类中，纹状体的BOLD响应被认为反映了这种奖赏预测偏差。纹状体多巴胺调节的异常，可能会错误地标记相关的环境事件即使它们是和奖赏线索无关的。异常升高的多巴胺合成能力可能引起自发而不是刺激激发的多巴胺的分泌。因此，在缺乏相关的奖赏刺激时，奖赏预测误差可能会引起错误归因：将无关的偶然发生的事件和刺激关联起来。这一理论能够解释精分患者的阳性和阴性症状。但是，纹状体升高的多巴胺合成能力和异常的奖赏预测偏差还没有直接在精神分裂症患者中验证。该论文研究未服药精神分裂症患者和正常中人，纹状体多巴胺合成能力和奖赏预测误差信号之间的关系。用18F-FDOPA PET 来测量多巴胺的合成能力。纹状体的奖赏预测偏差用fMRI下的逆转学习任务来评估。该研究的假设是相比于正常对照，精分患者表现出更低的奖赏预测偏差，更好地多巴胺合成能力，以及两者表现出相反的关系。
方法
1.被试
该研究包括了20例未服药精分患者和23例正常对照。20例精分患者和23例正常对照采集了18F-FDOPAPET。21精神分裂症患者（其中三人没有PET数据）和23例正常对照采集了fMRI下的逆转学习任务数据。结构像异常（1例病人）和行为学数据无响应（1例病人）的被试被排除在外。最终的PET和fMRI样本包括19例精分患者和23例正常对照（表1）。PET和fMRI都有的数据包括16例精分患者和23例正常对照。精分患者满足ICD-10中精神分裂者的诊断标准。精分患者来自门诊和住院的患者，至少五个半衰期（以前用的药）没有用过药，这里没有排除病人没有服药的原因。被试的具体信心参见表1。根据精神病医生的医疗报告，所有的被试目前都没有药物依赖史，虽然有些病人生成有药物使用史（7名患者酒精，6名患者THC，4名患者安非他命）。该研究论文对这些患者采取了临床评估，必要的时候进行尿检来检测当前的药物使用情况。
表1
2.PET数据：多巴胺合成能力
多巴胺和合成能力用18F-FDOPAPET来测定，图示组织斜度截距法来估计Kicer，以小脑来当作对照区域。将Patlak组织斜率截距方法应用于逐像素体素上的动态FDOPA-PET图像帧（静脉注射FDOPA 20-60分后）。通过SPM将个体空间的T1图像将Kicer图像空间标准到MNI坐标空间。提取左右脑三个感兴趣区域（VOI）的Kicer值：边缘/腹侧纹状体，感觉运动纹状体和联合纹状体。这6个VOI值得差异用ANOVA来评定。
前面的研究发现药物滥用能够影响突出其啊多巴胺功能，该研究采用了探索式的线性回归分析来预测6个VOI的纹状体多巴胺含量。预测因子包括3个变量（酒精，THC，安非他命）以及组信息（正常对照，患者）。这里需要注意的是，所有的正常对照都不满足ICD-10药物滥用的标准。因此，为了排除药物滥用对Kicer值的结果，该文只在患者组重复这一步骤。
3.逆转学习任务
该任务包括160个trials，被试需要在两张牌（概率0.8/0.2）中选一张来赢或者输，这些临时时间会逆转几次。更多的细节描述在图1A。组间的差异用双样本T检验来检测选择当前正确的卡片（80%奖励），错过试验的次数，赢后重复选择（win-stay）和损失后改变（lose-shift）的差异。预测偏差δ和更新提示动作值（Q）的计算公式如下：
图1
用学习模型来评估的值的轨迹通过softmax（自由变量β）被转换成决策。
4.fMRI：纹状体预测偏差分析
任务态用SPM12进行1水平的分析，组水平的分析采用双样本t检验，FEW 0.05校正。其中，组水平的比较只在有任务主效应的腹侧纹状体区域比较。
5.PET多巴胺合成能力与fMRI奖赏预测偏差信号的相关性
用SPM进行基于体素的分析方法，与正常人相比的奖赏预测偏差对比图像当作输入图像，Kicer值当作协变量。这一步骤中，左右脑的Kicer值分别当作协变量输入。并研究了不同组别和Kicer值和交互作用，然后用t检验事后分析（小体素校正）。
6.和症状的相关性
在比较fMRI奖赏预测偏差信号时，PANSS量表的因子分被当作协变量输入。分别计算Kicer值和PANSS量表的因子分数计算皮尔逊相关系数。
结果
1.多巴胺合成能力：Kicer值
精分患者和正常对照在纹状体多巴胺合成能力上，没有表现出显著性的差异（F=0.57，p=0.46 图2）。
图2
没有酒精滥用史的精分患者在左侧联合纹状体表现出升高的Kicer值，相比于正常对照和有酒精滥用史的精分患者（图3A）。
图3
2.逆转学习和纹状体奖赏预测偏差
在逆转学习的实验范式中，精分患者比正常对照表现出更少的正确次数（t=3.7，p=0.001），更低的win-stay行为（t=3.78，p=0.001）以及更频繁的lose-shift（t=2.2，p=0.037）。
奖赏预测偏差在全脑多个脑区中进行编码，很多脑区都表现出显著的主效应。该研究所关心的纹状体的区域的主效应如图1C和1D所示。
3.多巴胺合成能力和奖赏预测偏差的关系
该研究测试了纹状体多巴胺合成能力和fMRI奖赏预测偏差信号之间联系在组间的差异（设计矩阵如图4B）。组间的差异主要表现在右侧腹侧纹状体（图4A）。
图4
当样本的事后分析结果表明，在正常对照中，右侧腹侧纹状体的Kicer值和纹状体奖赏预测偏差信号有显著的正相关关系，但是这一关系在病人组中没有。正常人中，边缘纹状体的Kicer值能够预测更高的预测偏差信号，病人组中则没有（图4C）
4.和症状的相关性
阳性症状和双侧联合纹状体区域的Kicer值正相关（图3B），纹状体预测偏差信号和阴性症状显著相关。
讨论
该研究发现精分患者和正常对照间在纹状体多巴胺合成能力上没有显著的差异。但是，没有酒精滥用的病人比正常对照和有滥用的病人在联合纹状体区域表现出更高的多巴胺合成能力。除此之外，精分患者在主席那个逆转学习任务时表现出更差的表现和腹侧纹状体更低的奖赏预测偏差信号。在正常对照中，边缘纹状体更强的多巴胺合成能力伴随着升高的奖赏预测偏差信号编码，但是这种联系在病人组是没有的。精分患者中，降低的腹侧纹状体奖赏预测信号和阴性症状有关，而与边缘纹状体突触前多巴胺功能亢奋无关。联合纹状体的多巴胺功能亢奋和阳性症状有关。
参考文献：Teresa K , Jakob K , Andreas H , et al. Striatal Dopamine and Reward Prediction Error Signaling in Unmedicated Schizophrenia Patients[J]. Schizophrenia Bulletin.