临床试验招募丨EGFR基因融合临床研究项目
2018ASCO e13538
人EGFR基因位于第7号染色体p13-q22区，全长200 kb，由28个外显子组成，编码1186 个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa，与HER2/ErbB-2/Neu/p185、HER3/ErbB-3、HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB 家族，同属于受体酪氨酸激酶（RTKs）。
EGFR由三部分组成（图1）：
（1）胞外区（ECD）：在NH2端，为配体结合区，共621个氨基酸残基，由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个亚区（或相应称为L1、S1/CR1、L2、S2/CR2亚区）构成。截短型EGFR与配体TGFα结合的晶体结构（图2），L1亚区结合TGFα多数肽链，L2亚区通过主要的保守氨基酸残基与配体相互作用。2 TGF-α：2 EGFR（aa1-501）复合物的结合形式有两种：back-to-back形式（图2A），即两个受体通过CR1亚区相结合；另外一种形式是head-to-head（图2B），即两个受体通过L1和L2亚区相结合。研究表明，前者更有利于发挥二聚体复合物的生物学功能。Ⅱ和Ⅳ区富含半胱氨酸，共50个半胱氨酸残基，全部参与形成分子内25个二硫键。另外ECD存在12个潜在的N-糖苷键连接的糖基化位点，其中Ⅰ、Ⅱ区各有2个，Ⅲ、Ⅳ区各有4个。研究表明，EGFR的糖基化作用与配体的结合及受体同型二聚化有关。值得注意的，是ECD除了识别和结合配体外，对胞内酪氨酸激酶(TK)还具有抑制作用。研究证明，野生型EGFR可以通过ECD相互作用形成二聚体，抑制TK 的活性；将EGFR的ECD删除或者替换为促红细胞生成素受体的胞外区，均会导致突变型EGFR自身TK的组成型活化，并且也会导致野生型EGFR的组成型磷酸化。
（2）跨膜（TM）区：由23个氨基酸残基构成的疏水区，为单链α螺旋。
（3）胞内区：共542个氨基酸残基，由近膜（JM）区、酪氨酸激酶（TK）区、C-末端等三个亚区构成。JM 区的前13个氨基酸（645-657）是介导胞内二聚化作用所必需。自身磷酸化位点位于C-末端，其中Tyr 1068、1148、1173为主要位点，Tyr992、1086为次要位点，与信号传递密切相关。Lin等发现配体激活后进入核内的EGFR可作为转录因子激活与细胞增殖相关基因的转录（如提高Cyclin D1表达而缩短G1期），原因是C-末端含有一个富含脯氨酸的序列，为转录激活区。
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EGFR融合在肺癌中的数据为0.08%，首次报道在2016年《Cancer Discov》上发表。 |
2016-06
Konduri等在《Cancer Discov》上报道了5 例罕见的EGFR基因融合的患者。
案例1：患者是一位35岁从未吸烟的女性黄种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、肝、骨骼、肾上腺、脑、腹膜转移，患者在接受了脑部和脊柱放疗后，由于发生了弥漫性血管内凝血，患者没有接受化疗。二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，随后应用了厄洛替尼治疗，在服药2周后，弥漫性血管内凝血消失了，淋巴结及骨骼转移灶也显著缩小了。在服药6个月后，原发肿瘤和最大的2个肝转移灶平均缩小了69%，疗效评估达到部分缓解并维持了8个月。
案例2：患者是一位21岁吸烟的女性白种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、骨骼、脑转移，患者接受了脑部和脊柱姑息性放疗后发生了咯血和劳力性呼吸困难，血常规结果提示发生了弥漫性血管内凝血，因此患者没有接受化疗。二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，随后应用了厄洛替尼治疗，在服药10天后，患者的症状便改善了，疗效评估为部分缓解并维持了5个月，但由于非医学方面问题，患者不再服用厄洛替尼。
案例3：患者是一位43岁吸烟的女性白种人，肺腺癌伴随多发骨骼、脑转移，患者在接受了脑部放疗和以铂类为基础的化疗后，疗效评估为部分缓解。二代测序显示其具有EGFR⁃PURB基因融合，在疾病进展后，患者应用了厄洛替尼治疗，疗效评估为部分缓解，维持至今已20个月。
案例4：患者是一位38岁吸烟的男性白种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、骨骼、胸膜转移，二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合。患者在接受化疗后，疾病发生了进展，随后应用了厄洛替尼治疗，在2 周期的厄洛替尼治疗后，疗效评估达到部分缓解，维持至今已6个月。
案例5：患者是一位60岁从未吸烟的女性白种人肺腺癌伴随多发淋巴结、脑转移，二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，由于患者从化疗中得到获益，疗效评估达到部分缓解，故没有接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗。
2018-01
Zhu等在《Lung Cancer》上报道了中国首例EGFR融合病例，患者为一位48岁吸烟的男性黄种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、脑转移，二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，随后应用了厄洛替尼治疗，在服药1个月后，CT显示肿瘤灶较前缩小，疗效评估为部分缓解，维持至今已5个月。
2018-03
Raez等在《J Thorac Oncol》上报道了1例EGFR融合患者，患者为一位62岁从未吸烟的女性肺腺癌患者，患者接受了化疗和贝伐单抗治疗后，病情还是不可避免地发生了恶化，出现恶性胸水、脑转移。胸水进行二代测序检测显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，随后便应用了阿法替尼治疗，6个月后，影像学显示疾病仍维持稳定。
2018-06
ASCO年会上首次报道了中国人群非小细胞肺癌中EGFR 融合基因的流行病学数据，Xu等在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有2名（0.08%）被诊断患有肺腺癌的患者检出EGFR 融合，EGFR⁃RAD51和EGFR⁃SEPT14。这2 名患者分别对厄洛替尼和埃克替尼有部分反应。
DOI:10.1016/j.lungcan.2017.12.001
链接：
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访浙江省肿瘤医院宋正波博士：临床肺癌高通量基因检测的现状和发展趋势
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