临床问题 l 2021醛固酮瘤(APA)的诊断：讨论版**

CK注：原发于@CK医学 2021-05-20；有更新

• 临床问题 l 2019醛固酮瘤(APA)的诊断：讨论版**

• 指南共识 l 2021国际组织病理学共识：单侧原发性醛固酮增多症（全文，CK笔记版）**

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临床问题 l 2021

醛固酮瘤(APA)的诊断

讨论版

编译：陈康

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临床诊断

PA患者的特征是心血管发病率和死亡率高于年龄和性别匹配的原发性高血压患者，且血压升高程度相似(J Am Coll Cardiol. 2017; 69 (14): 1811–1820，Circulation. 1997; 95(6): 1471–1478，Trends Endocrinol Metab. 2008; 19(3): 88–9，Hypertension. 2006; 48(2): 232–238)。在心血管并发症中，房颤是全球最常见的心律失常，与原发性高血压患者相比，其在PA患者中的相对发病率显著更高(J Am Coll Cardiol. 2005; 45(8): 1243–1248)。考虑到醛固酮与房颤相关的确凿证据，这应并非意外(Hypertension. 2017; 69(4): 545–550)，而不明原因房颤人群在近期某些指南（如2020欧洲ESH原醛指南：中文全文见：指南共识 l 2020ESH共识立场声明：原发性醛固酮增多症（全文,M）**，表1）中成为PA筛查的重点人群之一。而由此也可知，早期识别PA患者，然后进行靶向治疗，可预防疾病事件并逆转心血管损伤。最近完成的PAPY研究的长期纵向阶段提供了令人信服的证据，其中发现肾上腺切除术可降低PA患者房颤的风险(Hypertension. 2018; 71(4): 585–59)。2016美国ES指南建议在PA测试前高概率人群中进行PA筛查(表2) (JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)，但基于PA的高患病率和高心血管损害率，其他专家认可在大多数或所有高血压患者中进行更广泛的PA系统筛查(Hypertension. 2014; 63(1): 151–160)，国内2020共识即加入新发高血压作为筛查人群（表3）。但应知晓，扩大筛查人群范围意味着经济负担增加，显然将引起争议

表1  2020欧洲ESH指南不同类别患者

PA筛查建议

PA，原发性醛固酮增多症

a. 需要知晓，患病率计算时还包括未受动脉高血压影响的患者，如果仅考虑受高血压影响的患者，预计患病率会翻倍

中文全文见：指南共识 l 2020ESH共识立场声明：原发性醛固酮增多症（全文,M）*

表2 根据2016美ES指南，应强制筛查PA的条件

1. 原因不明的低钾血症(自发性或利尿剂诱导的)

2. 对3种抗高血压药物(包括一种利尿剂)耐药的高血压(BP >140/90 mm Hg)

3. ≥4种抗高血压药物可控制血压(<140/90 mm Hg)

4. 高血压和自发性或利尿剂诱导的低钾血症

5. 高血压和肾上腺意外瘤

6. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

7. 年轻时(<40岁)有高血压和早发性高血压或脑血管意外家族史

8. PA患者所有高血压一级亲属

9. 偶然发现，明显无功能的肾上腺肿块(“意外瘤”)

10. 与高血压严重程度不相称的器官损害证据

Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The management ofprimary aldosteronism: case detection, diagnosis, and treatment. An EndocrineSociety Clinical Practice Guideline. JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916.中文译文可见公众号内链接：指南共识 l 2016美国内分泌学会临床实践指南-原发性醛固酮增多症的管理: 筛查、诊断和治疗

表3 中华医学会内分泌学分会2020共识推荐

PA筛查人群

1．持续性高血压(>150/100 mmHg, 1 mmHg＝0.133 kPs)者；使用3种常规降压药(包括利尿剂)无法控制血压(> 140/90 mmHg)的患者；使用≥4种降压药才能控制血压(<140/90 mmHg)的患者及新诊断的高血压患者。

2．高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症的患者。

3．高血压合并肾上腺意外瘤的患者。

4．早发性高血压家族史或早发(<40岁)脑血管意外家族史的高血压患者。

5．原醛症患者中存在高血压的一级亲属。

6．高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停的患者。

关于共识全文可见链接：【指南与共识】原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识(2020版)

PA诊断需要在肾素-血管紧张素醛固酮系统的相对自主性中证明醛固酮分泌过多(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)。这通常是通过同时测量血浆醛固酮水平和肾素活性或浓度，并计算醛固酮与肾素比值(ARR)来完成的(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)。在许多实验室中，直接肾素浓度已取代血浆肾素活性(PRA)，使肾素测量更简单、更快速、更准确(Clin Chem Lab Med. 2016; 54(9): 1441–1450)。已经提出使用PRA或直接肾素浓度的不同ARR切点；只有从大型前瞻性研究中获得的结果才可用于PA的诊断(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916，Clin Chem Lab Med. 2016; 54(9): 1441–1450)。

一些中心使用卡托普利激发试验等多种确证试验来确认PA诊断。在转诊至专门中心的患者中PA的患病率在11%-30%之间，这些检测具有排除性而非确认性检测的功能，因为其阴性预测值大大超过阳性预测值，这在PAPY研究事后分析(Hypertension. 2007; 50(2): 424–431)中有明确显示。根据定义，这些检测仅识别出对醛固酮分泌的盐或容量抑制无反应的PA病例子集，尤其是少数病例(Nat Rev Endocrinol. 2011; 7(12): 697–699)。此外，支持使用这些试验的大多数研究受到同义反复偏倚的影响，因为尝试通过验证性试验进行验证，但非金标准，这实际上在参照另一个验证性试验，其依据是肾素-血管紧张素系统醛固酮分泌的推测但未经证实的自主性(Nat Rev Endocrinol. 2011; 7(12): 697–699)；即用PA的临床诊断来衡量各生化诊断方法或试验的诊断效率，而这个临床诊断本身就是来自于各种各样试验结果所最终判定，这是一个缺乏金标准的从临床到临床的诊断怪圈（CK评论见：临床内分泌未来篇 l 2018原醛症疾病谱的扩张：诊断、病理生理和治疗（全文）**）。一项调查此类检测的最大研究提供明确证据，似乎表明当APA的可靠诊断用作参考指数时，在两组患者中，卡托普利给药后血浆醛固酮浓度的下降以及ARR值均未提供任何高于基线ARR值的诊断增益(J Am Heart Assoc. 2017; 6(5): e005574)。此研究呼吁简化诊断流程，仅包括基线时ARR的测定，这一策略可将PA筛查扩大到大多数甚至所有高血压患者，即使在获得专业医疗诊治机会较低的城市也是如此。这一观点当然存在争议，比如我国不同中心对于卡托普利试验有着不同的偏好，在2020版共识中认为卡托普利试验后2h醛固酮最佳切点为11ng/dl，敏感性和特异性均高达到90%，证据来源于国内的研究。

关于“原醛小时候”

在临床中，经常会遇到极低的肾素浓度，而醛固酮并未升高，但计算ARR比值很高的情况。有学者在这一问题中对于筛查指标ARR的基础上附加要求醛固酮至少达到>15 ng/dl这一条件，从而减少此类人群进入到繁复的确诊实验阶段。从临床的角度看，此类人群不能完全排除PA，但此类人群诊断的获益可能要小的多。但从另一个角度，类似于“低肾素原发性”高血压的PA可能比目前认为的更常见；醛固酮不高可能意味着原醛早期（“小时候”）（具体论点可见：临床内分泌未来篇 l 2018原醛症疾病谱的扩张：诊断、病理生理和治疗（全文）**），其进一步的价值需要此类人群的长期随访结果。

使用ARR的切点诊断PA意味着PA是一种分类疾病。然而，现有证据表明，自主醛固酮分泌的范围不仅仅是高血压或低钾血症表型为特征的病例。通过分析一组血压正常的受试者，Baudrand等(Hypertension. 2017; 69(5): 950–956)发现一系列自主性醛固酮分泌，范围从轻微到明显紊乱的醛固酮分泌，定义为PRA抑制(< 1.0ng/mL/h)和醛固酮排泄率升高(≥12 μg，尿钠排泄率> 200mmol/d)。而且，另一项一般人群调查(Hypertens Res. 2011; 34(1): 43–46，Hypertens Res. 2011; 34(1): 98–102)的数据显示正常血压受试者的PA患病率为6%，以及发现正常醛固酮血症患者(J Hypertens. 2015; 33(12): 2546–2549)的APA，这一证据表明自主醛固酮分泌可能在正常血压受试者早期开始，然后可能逐渐转变为低肾素“原发性”高血压，然后或多或少地转变为明显的PA，最后演变为II期至III期或耐药性高血压。因此，酷似“低肾素原发性”高血压的PA可能比目前所认为的更为常见。ARR和24小时尿钠排泄的联合检测将允许早期识别这些患者。尽管动物研究支持高盐摄入与醛固酮诱导的血压升高及相关靶器官损害之间的直接相互作用(Kidney Int. 2003; 63(5): 1791–1800，Steroids. 1996; 61(4): 233–235)，但基于低钠和高钾摄入的生活方式干预是否是防止从“低肾素原发性”高血压转变为明显PA的策略仍有待证明其价值。

肾上腺CT可用于检测可能代表肾上腺皮质癌的大肿块，并在患者需要进一步治疗时辅助介入放射科医师和外科医生(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916，Hypertension. 2014; 63(1): 151–160)。MRI在PA亚型评估方面没有CT的优势；除了更昂贵之外，还比CT具有更低的空间分辨率(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)。然而，CT或MRI均无法显示极小的APA(< 10mm)或肾上腺球状带增生(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)。

PA最常见的形式为单侧APA(可通过单侧肾上腺切除术治愈)和双侧特发性增生（特发性醛固酮增多症，IHA，后者需要终身盐皮质激素受体拮抗剂治疗。APA和IHA之间的区别对于确定适当的治疗至关重要(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916，Hypertension. 2014; 63(1): 151–160)。

肾上腺静脉采样(AVS)是目前可靠地区分APA和IHA的唯一方法，因为CT和MRI的准确性较差(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)。如果没有AVS，就无法可靠地确定对侧肾上腺中可能存在的CT检测不到的小APA，以及同时CT检测到的可能为无功能肾上腺肿块 (Hypertension. 2014; 63(1): 151–160)。然而，AVS是一种微创但技术困难且昂贵的方法，可能受到多种因素的影响(Eur J Endocrinol. 2012; 166(5): 869–875.，Hypertension. 2009; 54(4): 885–889)。由于这些原因，应仅在配备了具广泛专业知识的熟练多学科团队中心和适当选择的患者中进行(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)。作为肾上腺切除术前的初步检测，AVS应保留给寻求通过手术长期治愈PA的患者，并且这些患者是全麻和肾上腺切除术的合理候选者(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916，Hypertension. 2014; 63(1): 151–160)。AVS应在纠正低钾血症(如存在)并调整抗高血压药物后进行，以正确解释AVS结果(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)。

美国内分泌学会ES指南建议，在未事先证明AVS产生侧化醛固酮的情况下，不应行单侧肾上腺切除术。该规则的一个例外情况可能是年轻患者(年龄< 35岁)，其PA表型明显，包括自发性低钾血症、明显的醛固酮过量、血浆肾素抑制、放射学特征符合皮质腺瘤，以及CT上的对侧正常腺体(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)。然而，即使对于年轻患者，没有AVS也不能排除双侧醛固酮分泌(Hypertension. 2014; 63(1): 151–160)。具体可见关于AVS使用情况的深入综述(Hypertension. 2014; 63(1): 151–160)。

病理学上CYP11B2阳性腺瘤的证明提供了PA亚型的结论性诊断，在PA侧化形式中，可以是APA或单侧多结节性肾上腺皮质增生(Metabolism. 2002; 51(3): 350–355，World J Surg. 2007; 31(1): 72–79)。因此，在PAPY研究中，十多年前就引入了“四角（fourcorners）”标准来诊断APA (J Am Coll Cardiol. 2006; 48(11): 2293–2300)。在人CYP11B2单克隆抗体可用的情况下，必须通过在切除的肾上腺中增加CYP11B2的免疫组织化学检测来修订这些标准(表4) (Hypertension. 2015; 66(4): 724–730)。

表4 APA诊断的“五角”标准

1. PA的生化证据(如醛固酮肾素比值过高)

2. AVS侧化醛固酮分泌

3. 通过成像(CT或MRI)检测到结节，通过病理检测到腺瘤

4. 肾上腺切除术后PA的生化校正

5. 用人CYP11B2单克隆抗体免疫组化检测切除肾上腺皮质中CYP11B2阳性腺瘤

“五角（Five corners）”标准意味着，在PA情况下，免疫组化显示CYP11B2免疫反应性后，结节可定义为产生醛固酮的肾上腺皮质腺瘤。

对于PA <20岁或有PA家族史或年轻时有卒中(< 40岁)的患者，指南建议进行FH-I基因检测（即糖皮质激素可治性醛固酮增多症，GRA)，以及导致FH-III的KCNJ5种系突变(JCEM. 2016; 101(5): 1889–1916)。

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APA生物标志物

鉴于AVS的可用性有限，数十年来一直在不懈寻找APA生物标志物。但这仍然是一个困难且悬而未决的问题，正如近期同样深入审查(Hypertension. 2017;70(5): 867–874)的内容，此处更新。

APA循环标志物与类固醇激素谱

关于循环生物标志物，一种方法是测量外周静脉血浆中的18-氧代皮质醇（18-oxocortisol），以区分双侧肾上腺增生患者与APA患者(Hypertension. 2015; 65(5): 1096–1102，JCEM. 2012; 97(3): 881–889)。另一种方法是使用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定尿液和外周静脉血浆中的类固醇概况。虽然LC-MS/MS显示APA患者外周血浆中的18-氧代皮质醇水平平均是IHA的8.5倍，但Eisenhofer等最近的一项研究 (Clin Chem. 2016; 62(3): 514–52)显示PA亚型之间的值有明显重叠，因此质疑该标记用于鉴别目的的有效性。这导致提出使用LC-MS/MS鉴定的所有15种肾上腺类固醇的特征的主成分或判别分析，据报告，这实现了80%的APA病例的正确分类。具有潜在相关性的是，在一项研究中，外周样本中的类固醇激素谱确定97名未从肾上腺切除术中获益或AVS提示IHA的患者中的77%，这表明LC-MS/MS可能是避免此类患者出现AVS的一种方法。然而，因为LC-MS/MS和复杂的统计分析需要大多数中心不具备的技术，因此该策略替代AVS的提议似乎为时过早。

LC-MS/MS可用于检测AVS时醛固酮的过度偏侧化分泌:皮质醇校正醛固酮、与和18-氧代皮质醇和18-羟基皮质醇混合类固醇的的LC-MS/MS衍生偏侧化比率显著高于免疫测定衍生比率(Clin Chem. 2016; 62(3): 514–52)，但LC-MS/MS衍生的混合类固醇偏侧化分泌仅分别在76%和35%的APA患者中发现。尽管如此，通过鉴定肾上腺静脉血液和下腔静脉血液之间梯度差更大的类固醇(如17αOH孕酮，更重要的是雄烯二酮)，LC-MS/MS有助于改善评估选择性和侧化指标(Hypertension. 2017; 70(2): 342–346)。

关于尿液中类固醇的测量，已使用气相色谱-质谱联用技术对PA患者的尿液类固醇代谢组学进行了表征(JCI Insight. 2017; 2(8): e93136)。在没有糖皮质激素过量体征的PA患者中发现皮质醇和总糖皮质激素代谢产物排泄小幅但具有统计学意义的增加，这表明轻度糖皮质激素过量可能是某些PA患者的特征。尽管具有潜在相关性，但尚需使用如上定义的APA诊断金标准在较大样本中验证这两种策略(表4)。

最后，自身免疫机制被认为是人类PA的原因之一。从PA患者血浆中分离出抗1型血管紧张素II受体(AT1AAs)的自身抗体，其水平与先兆子痫妇女中发现的水平相当(Hypertension. 2013; 61(2): 526–533，JCEM. 2014; 99(5): 1790–1797)。此外，循环AT1AA水平区分APA和IHA，表明不仅可用于诊断PA，还可用于区分APA和非APA状况(Hypertension. 2013; 61(2): 526–533)。AT1AAs是否因其激动活性而在APA的发生中具有病因学作用仍有待澄清(Hypertension. 2013; 61(2): 526–533，JCEM. 2014; 99(5): 1790–1797)。

APA组织标记物

APA寻找循环标志物很困难，同时APA细胞的可靠细胞生物标志物也是一个主要障碍。

几十年来，CYP11B2的表达一直被认为是球状带（Zona Glomerulosa)和APA细胞的特征，但在APCC、多结节或增生类的疾病涉及到醛固酮分泌性疾病中均可能表达，在近期单侧PA国际病理共识中，CYP11B2成为重要的工具（公众号内中文译文：指南共识 l 2021国际组织病理学共识：单侧原发性醛固酮增多症（全文，CK笔记版）**），有望真正进入临床来协助判定诊断。

另外，不同实验室已鉴定出在球状带和APA细胞中过表达或低表达的基因和蛋白质，这些基因和蛋白质可能参与类固醇生成或细胞生长，但每种候选标记物都提出了有待回答的问题 (Hypertension. 2017; 70(5): 867–874)。最有希望的醛固酮生成细胞标志物是CD56 (NM_000615)和Dab2 (NM_001343)，这两种标志物在球状带和APA中均显著表达，前者也在一些束状带细胞中表达，而后者在一些球状带细胞中缺失。由于CD56在细胞膜水平表达，因此正成功用于分离醛固酮生成细胞以用于研究目的(Endocrinology. 2010; 151(3): 1375–1380)。最近提出，将这两种标志物结合起来，可以鉴定所有产生醛固酮的细胞，但迄今为止，研究尚需进一步深入。近期提出两种新标记物。与无功能腺瘤相比，CXC趋化因子受体4型(CXCR4)结合其配体CXC趋化因子CXCL12(基质细胞衍生因子-1)，推测参与细胞迁移，发现其在正常肾上腺的醛固酮生成组织中和约三分之二的APA中过表达(Hypertension. 2018; 71(2): 317–325)。因此，CXCR4被提议作为APA的标志物。有限离体放射自显影术（Limited ex vivo autoradiography）和体内PET成像研究（in vivo positronemission tomography imaging studies）使用CXCR4配体68Ga-pentixafor 29-31(68GaCPCR4.2)作为示踪剂，声称对醛固酮生成组织具有特异性，指出PET成像是PA肾上腺病变无创定性的一种有前景的方法。然而，由于CXCR4在约三分之一的APA中表达不足，即使在极少数经过高度筛选的APA患者中结果也不一致，因此在此阶段得出结论时应谨慎(Hypertension. 2018; 71(2): 317–325)。

转录组分析近期发现，在APA中编码Ca2+结合蛋白的基因中，编码calneuron1的CALN1基因与CYP11B2的相关性最强(Hypertension. 2018; 71(1): 125–133)。Calneuron 1位于内质网，与胞质Ca2+结合并增强Ca2+储存。当IP3受体发出信号时，它释放Ca2+，从而促进CYP11B2转录。此外，CALN1表达加强HAC15细胞中醛固酮产生，相反，CALN1沉默降低内质网中Ca2+并消除Ang II-和KCNJ5 T158A介导的醛固酮产生。因此，CALN1升高可能是醛固酮生成过量标志(Hypertension. 2018; 71(1): 125–133)。然而，因为激活醛固酮生物合成的重要因素是线粒体Ca2+而不是内质网Ca2+ (Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): K1–K6)，后者是如何转移到线粒体的，以及钙转运蛋白(Biochim Biophys Acta. 2016; 1863(10): 2457–2464)是否在这一过程中发挥作用，这些都是有待回答的基本问题。

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单侧PA的国际组织病理学共识

醛固酮在肾上腺皮质的球状带(zonaglomerulosa , ZG)中由所有三个肾上腺皮质层的普通酶和一种被称为醛固酮合酶(CYP11B2，细胞色素P450家族11，亚科B，成员2)的ZG特异性酶产生。CYP11B2显示出与11β-羟化酶(CYP11B1，细胞色素P450家族11，亚家族B，成员1)高度相似(93%)的氨基酸序列，11β-羟化酶位于束状带（zonafasciculata），催化11-脱氧皮质醇产生皮质醇(Physiol Rev. 2016; 96(4): 1327-1384.)。

HE染色区分ZG细胞和束状带细胞，ZG细胞外观相对较小和致密，而ZG细胞较大、富含脂质和具有清晰的束状带细胞特征 (J Clin Endocrinol Metab.1985; 14(4): 791-820)。PA患者的肾上腺皮质肿瘤由透明(富含脂质)或致密(嗜酸性)细胞或两者的混合物组成(J Clin Endocrinol Metab. 1985; 14 (4): 791-820；Lancet. 1992; 340(8812): 159-161；Steroids. 1995; 60(1): 35-41)。细胞形态的变化与体细胞醛固酮驱动突变有关，这种突变在这些肿瘤中很普遍(J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(5):  E819- E829；Mol Cell Endocrinol. 2015; 411: 146-154；J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(3): e282-e289)。

CYP11B2和CYP11B1特异性单克隆抗体的产生和获得代表了对PA病理生理学理解的重大进步(Mol CellEndocrinol. 2014; 383(1-2): 111-117)。切除肾上腺中的CYP11B2定位可视化可确定醛固酮过量的潜在来源。CYP11B2免疫组织化学(IHC)广泛用于科学研究，以检查正常和病理肾上腺的功能形态学(Mol CellEndocrinol. 2014; 392(1-2): 73-79；Hypertension. 2015; 66(5):  1014- 1022；J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(4): 1182-1192；Hypertension. 2018; 72(3): 650-657)，偶尔用于外科病理学，以解释切除腺体的肾上腺组织学(J Clin Pathol.2013;66(4): 351-354)。这些研究显示了单侧PA患者手术切除肾上腺的高度可变的组织病理学特征。

经典的孤立性APA(具有均质性或异质性CYP11B2免疫反应性)通常与同一（侧）肾上腺增生性ZG中CYP11B2免疫反应性阴性相关。因为在肾素-血管紧张素系统受到抑制的情况下通常会出现萎缩性ZG，所以这种ZG增生被称为反常增生(Pathol Int. 2017; 67(4): 214-221)。还描述有其他特征病变，包括CYP11B2免疫染色阳性或弥漫性增生的多个大结节或微结节(Horm MetabRes. 2017;49 (12): 957-962)。许多焦点集中在肾上腺包膜下具有显著CYP11B2免疫反应性的相对较小的细胞性小结节上，通常被称为醛固酮产生细胞簇（aldosterone-producingcell clusters，APCC），但也称为小结节增生（micronodular）、病灶（foci）或细胞巢（cell net）。这些特征既存在于正常肾上腺，在单侧和双侧肾上腺腺瘤手术患者中，也存在于与肾上腺腺瘤同侧肾上腺，或来自无腺瘤肾上腺(Mol Cell Endocrinol. 2015;411: 146-154；J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(4): 1182-1192；Hypertension. 2018; 72(3): 650-657；J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(5): 2296-2305；Hypertension. 2010; 56(5): 885-892；Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112(33):  E4591-E4599；Hypertension 2018; 72 (4): 874-880)。

2021年，JCEM上发表HISTALDO单侧PA国际病理学共识，目标是实现单侧肾上腺肿瘤标本中肾上腺组织病理学特征命名和定义的标准化。醛固酮瘤APA的在其中的定义值得关注（见下表）。

表1 单侧PA肾上腺皮质病变命名和组织病理学

HISTALDO共识

a.CYP11B2 =醛固酮合酶。CYP11B2免疫染色必须使用经过充分验证的抗体进行(10)。

b.小病变的组织病理学诊断需要适当的组织切片，以评估最大直径或尺寸，并避免病变结构扭曲。

醛固酮生成腺瘤APA

APA是一种直径至少为10mm的孤立性肿瘤，由透明细胞、致密嗜酸性细胞或两者混合组成(Hypertension.2018;72(3): 632-640)。APA和无功能腺瘤在形态学上是相似的，不能单独用HE染色来区分。鉴别基于临床信息，包括通过肾上腺静脉取样对醛固酮过量产生的功能评估，以及使用有效的CYP11B2抗体对肿瘤细胞进行CYP11B2阳性免疫染色的组织学发现(Mol CellEndocrinol. 2014;383(1-2): 111-117)图1。术语如“小球样（glomerulosa-like）”和“束状（fasciculata-like）”不应用于描述APA的小致密或富含脂质细胞，而应在外科病理学报告中正确描述致密嗜酸性或透明细胞。与肾上腺标本切面颜色相关的宏观/大体标准和与肿瘤细胞中螺内酯体（spironolactonebodies）存在相关的微观标准是不可靠的，在诊断APA时不应考虑。

图1 单侧PA患者手术切除肾上腺的组织病理学特征。

A和B. APA

C，非功能腺瘤

D，APN，醛固酮生成结节

E，MAPM，多发醛固酮生成小结节

F. 醛固酮生成性弥漫性增生

石蜡包埋的肾上腺切片(3 um)进行HE染色，以及用小鼠抗人CYP11B2单克隆抗体(克隆17B)进行CYP11B2(醛固酮合酶)免疫染色(Mol Cell Endocrinol. 2014; 383(1-2): 111-117)。APAs显示为均质性(A)和异质性(B)CYP11B2免疫染色。肿瘤细胞中CYP11B2阳性免疫染色可将APA与无功能腺瘤区分开来（C）。APNs 为通过HE染色在形态学上可见(D)，而APMs在形态学上与邻近肾上腺皮质细胞差别不明显(E)。黑色标尺，2mm；白色比例尺，200um。

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其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了

，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你

通过最新指南、共识原文和综述性文献的复习，一方面可以让临床更扎实，不去做武断的判断和跟随，而凭借良好的证据基础进行实践，另一方面在规范的临床实践框架下可以提出、跟踪和解决新的更科学的临床问题。本人在复习文献的过程中，也会根据自身的知识背景和临床实践，不断发现和提出问题，但受限于临床模式可能无法立刻去设计以解决问题，但相信很多事情都是“念念不忘，必有回响”。并且，很高兴已经有医生能在临床实践中结合本公众号中的新进展内容发现并开始试图解决临床问题，或者在临床设计中完善新的思路和理念。