砒霜抗癌，梦想照进现实
砒霜，主要成分为三氧化二砷（Arsenic Trioxide，ATO），其临床应用由来已久，在古代就有以毒攻毒的使用传统，所谓药毒不分家。
最早将砒霜应用于抗肿瘤治疗，当数哈尔滨医科大学的张亭栋教授。1973年，张亭栋与韩太云在当地的《黑龙江医药》发表了一篇题为《「癌灵注射液」治疗6 例白血病初步临床观察》的论文，为白血病治疗领域打开了一扇全新的大门。
但是由于当时的研究论文发表的是中文期刊，并未为国际上所知晓。1994年前后，刚刚回国不久的陈竺、陈赛娟教授夫妇注意到了张亭栋的研究，并发现其蕴含的巨大潜力。此后对三氧化二砷的研究不断的深入，成为了治疗急性早幼粒白血病的一线用药方案。
三氧化二砷除了在白血病方面显示了卓越的疗效，在实体瘤的治疗方面也取得了令人瞩目的疗效。一项观察索拉非尼联合三氧化二砷治疗原发性肝癌的临床研究显示，观察组与对照组中位TTP分别为5.6个月vs3.7个月且并不增加不良反应率。
细胞和动物实验表明，三氧化二砷对宫颈癌有显著的抗肿瘤作用。一些临床试验也表明，它在治疗宫颈癌方面有显著效果。
近来在对实体瘤的研究中认为，三氧化二砷对肝癌、胃癌、食管癌等消化系统肿瘤有明显治疗作用，对宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤也有抑制细胞增殖、抑制肿瘤细胞的端粒酶活性、抑制肿瘤血管生成和诱导凋亡的作用。
为什么三氧化二砷对部分实体瘤有效而对另一部分实体瘤无效？这个问题直到卢敏教授的团队发现了砷剂能恢复突变体TP53蛋白的结构才得以阐明，为合理选择病例指明了方向，也使得砷剂治癌从盲打变成为精准打击。
正常的p53（左），突变的p53（中）和三氧化二砷恢复的p53（右）
大约一半的肿瘤会发生TP53突变。迄今为止，P53是细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一。P53能够响应细胞内外诸多信号, 通过抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、促进DNA损伤修复等过程抑制肿瘤的发生发展。近年来，科学家们发现P53在细胞自噬、细胞代谢, 尤其在葡萄糖代谢中也发挥重要作用。
p53调控途径.
P53半衰期比较短，蛋白不稳定，保持P53自身稳定性在肿瘤形成机制中占有重要的地位。P53稳定性的调控主要通过翻译后修饰进行的，包括磷酸化及泛素化等修饰方式。P53的多个氨基酸残基能发生磷酸化修饰，而泛素化修饰能引起P53特异性降解, 使P53在正常细胞内维持在一个较低的水平。
进一步发现，砷结合的p53突变体的晶体结构揭示了一个隐蔽的变构位点，该位点涉及DNA结合域内锌结合位点远端的三个砷配位半胱氨酸。砷结合稳定了DNA结合的环片螺旋结构以及整个β夹心折叠，使p53突变体具有热稳定性和转录活性。在细胞和小鼠异种移植模型中，ATO重新激活突变体p53以抑制肿瘤。虽然，三氧化二砷在治疗疾病中有很大的前景，用以治疗对全反式维甲酸和蒽环霉素化疗无反应或复发的急性早幼粒细胞白血病，但如果达到0.125-0.25克的三氧化二砷足以致人于死地。诸多研究证实，砷和无机砷化合物可能导致肺癌，膀胱癌，皮肤癌，肾脏癌，肝癌和前列腺癌等。因此，国际癌症研究机构（IARC）将砷和无机砷化合物归类为“人类的致癌物质”。
砷原子结合p53内部进化出来的空腔，稳定p53三级结构，解决了无口袋、无逻辑这两项科学难题。论文展示的数据表明，ATO对p53热力学稳定性、蛋白折叠、转录活性等各项指标上的恢复效率，均在若干数量级上优于已报道的p53功能恢复化合物。
ATO恢复p53各项指标的量化数据
ATO恢复p53蛋白折叠能力。ATO靶向p53的准确的说法应该是：ATO靶向“p53”中的“突变型p53”中的“结构突变型p53”中的“蛋白内部大侧链变成小侧链的结构突变型p53（比如V272M可以被完全恢复，V272R就完全不可恢复）”。因此，临床治疗或临床试验需深度精准地挑选p53突变患者，谨慎使用砒霜AT O。
应用三氧化二砷为原料精制而成的亚砷酸注射液于1999年被批准为我国二类新药，其活性已经获得临床上的认可。但是三氧化二砷的毒副作用却阻碍其在临床的应用。改变药物的递送，以脂质体作为三氧化二砷的药物载体，使药物能充分向靶细胞组织渗透，既可增加局部药物浓度，提高其药理总用的特异性，又可降低毒副作用，延长其在体内的滞留时间，是砷制剂的研发方向。
一项三氧化二砷脂质体对C6胶质瘤治疗作用的动物实验研究显示，三氧化二砷脂质体相较普通三氧化二砷具有明显的血脑屏障通透性，可以明显提高鼠脑内三氧化二砷的浓度。三氧化二砷脂质体可以通过诱导胶质瘤细胞凋亡和减少肿瘤血管生成来抑制大鼠颅内胶质瘤的生长，并且脂质体减少肿瘤血管生成的作用与抑制VEGF的蛋白表达有关。
在https://www.clinicaltrials.gov上，有超过100项针对三氧化二砷用于肿瘤治疗的注册临床研究。
总体而言，三氧化二砷（ATO）治疗实体肿瘤具有不同于标准化疗的调节机制，具有良好的临床应用前景，同时亦是最便宜的靶向药，具有巨大的社会经济价值，值得科学家深入研究。