长期服用二甲双胍可以改变肿瘤免疫微环境发挥抗癌作用
二甲双胍每月一夸又来了，最新研究发现：长期服用二甲双胍，或许可以通过改变肿瘤免疫微环境，真正发挥抗癌作用。
长期服用二甲双胍，或有助发挥抗癌作用
据微信公众号奇点网消息，近日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等多家单位的研究团队，在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》期刊发表重要研究成果：长期服用二甲双胍，或许可以通过改变肿瘤免疫微环境，真正发挥抗癌作用。
论文首页截图
据不完全梳理，针对二甲双胍在癌症方面的有关获益，此前已经有过不少的研究：
如联合用药或有望治疗三阴乳腺癌、抑制肿瘤生长、可护胃，降低胃癌风险、延伸携带KRAS突变的晚期肠癌患者生存时间、使食管鳞状细胞癌患者获益、或提高肺癌患者生存率、帮助降低患雌激素阳性乳腺癌风险、联合靶向药延长EGFR突变晚期肺癌患者生存期等。
就此次发现的新作用，文章指出，此前的临床前研究已经表明，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，二甲双胍可以激活细胞内能量通路（如AMPK），并直接抑制线粒体电子传递链，在与常规放化疗相结合时，二甲双胍在临床前模型中表现出显著的抗肿瘤疗效。
研究人员首先探究了二甲双胍急性治疗，对小鼠免疫状态的影响。连续五天给小鼠腹腔注射二甲双胍后，发现在荷瘤小鼠的肿瘤引流淋巴结中，二甲双胍治疗导致CD4+ T细胞数量增加，而调节性T细胞和髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞的数量减少。
考虑到在临床回顾性研究中，患者在诊断癌症前就使用了数月至数年的二甲双胍。
为了模拟临床上的这一状况，研究人员构建了一个慢性治疗的模型，实验显示如果在肿瘤接种前4周就开始使用二甲双胍，可显著降低肿瘤生长速度。
因此，这些结果均表明在长期使用二甲双胍治疗的肿瘤中，基因表达表现出免疫反应增强的趋势，提示二甲双胍可能促进抗肿瘤免疫反应，进而抑制肿瘤生长。
在小鼠上研究了一大圈，研究人员最后回到临床上来验证这些发现。
研究人员分析了21例患有糖尿病的HNSCC患者，其中11例患者在肿瘤诊断时和治疗期间服用二甲双胍，10例患者使用其他血糖控制手段。研究人员发现，与未服用二甲双胍的糖尿病患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者肿瘤浸润的CD3+ 和CD8+ 淋巴细胞比例更高。
总的来说，这项研究发现尽管二甲双胍能影响机体的免疫反应，但其对已经产生的肿瘤并没有显著的抑制作用。相比之下，如果在肿瘤植入前就开始慢性持续治疗，则可产生显著的抗肿瘤活性。
因此作者认为在未来的临床试验中，为了得到最强的抗肿瘤活性，需要考虑到二甲双胍治疗时间所带来的影响。跟确诊后的短期“突击吃胍”相比，给二甲双胍一些时间，让它充分发挥效应或许才是正解。
神药二甲双胍，新发现不断
二甲双胍作为一款面世60余年的经典老药，在降糖领域一直备受推崇——根据相关研究，其除了具有良好的降糖功能外，还能降低心脏病发作的风险，在部分患者身上还被认为可以帮助控制体重。 此外，专业的临床医疗机构也在认可二甲双胍更多的临床作用——近日，广东省药学会发布57家全国知名大型三甲医院共同起草的《超药品说明书用药目录（2021年版）》，在这一版目录中，二甲双胍适应症增加了多囊卵巢综合征”。
当然上述作用，还不是二甲双胍的全部潜能，根据全球范围内的新研究，一起回顾一下二甲双胍那些潜在的新作用。当然从初步研究显露的新作用到可以真正临床使用，还需要严格的药物临床试验证实。
减肥作用
二甲双胍是一种能减肥的降糖药。其能增加胰岛素的敏感性，减少脂肪的合成。而对于很多2型糖友而言，体重的降低本身就是一件有利于血糖稳定控制的事。
美国糖尿病预防计划（DPP）研究小组的一项研究显示，在非盲研究7年-8年的时间里，接受二甲双胍治疗的患者，体重平均减轻3.1千克。
抗衰老作用
日前，美国食品和药物管理局是批准了“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验，国外科学家之所以将二甲双胍作为抗衰老候选药物，可能是因为二甲双胍能增加向细胞中释放的氧分子数量，从道理上来说，这似乎能增加机体的强健程度并延长寿命。
逆转生物年龄
国际性科技期刊《Nature》官网刊发一篇重磅新闻。报道显示，加州的一项小型临床研究首次表明，逆转人体表观遗传时钟是可能的。在过去一年的时间里，9名健康志愿者服用了生长激素和两种糖尿病药物的混合物，其中就包括二甲双胍。通过分析一个人基因组上的标记来衡量，他们的生物年龄平均下降了2.5年。
防雾霾
有研究结果显示，美国西北大学的ScottBudinger教授领导的团队在小鼠中证实，二甲双胍可以预防雾霾引起的炎症，阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中，抑制动脉血栓的形成，从而降低心血管疾病的发病风险。
协助戒烟
宾夕法尼亚大学的研究人员发现，长期的尼古丁使用会导致AMPK信号通路的激活，而尼古丁戒断时AMPK信号通路会受到抑制。因此他们推断如果用药物激活AMPK信号通路就可能缓解戒断反应。
二甲双胍是一种AMPK激动剂。当研究人员给产生尼古丁戒断反应的小鼠使用二甲双胍时，他们发现这可以缓解小鼠的戒断反应。他们的研究表明二甲双胍可以用于协助戒烟。
抗炎
有临床前研究及临床研究表明，二甲双胍不仅能通过改善诸如高血糖、胰岛素抵抗及致动脉粥样硬化的血脂异常的代谢参数来改善慢性炎症，而且有直接的抗炎作用。
研究指出，二甲双胍能抑制炎症反应，主要是通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)-依赖或非依赖方式抑制核转录因子B (NFB)。
可促进毛发增长，治疗脱发
加州大学洛杉矶分校华人科学家Huang Jing 团队发现，二甲双胍、雷帕霉素等药物，可以刺激小鼠休止期毛囊进入生长期，促进毛发生长，相关研究被发表在著名学术期刊《细胞报告》上。
而且，科学家在用二甲双胍治疗中国和印度的多囊卵巢综合征患者时，也曾观察到，二甲双胍与头发脱落减少有关。
此外，不同研究结果显示，在一些影响女性身体健康的疾病上，二甲双胍也有新发现。
降低特定孕妇的流产、早产风险
柳叶刀子刊上的一项研究显示，二甲双胍或可降低特定孕妇的流产、早产风险。
据报道，来自挪威科技大学（NTNU）、St.Olavs医院的科学家们进行了一项为期近20年的研究发现：多囊卵巢综合征患者在怀孕3个月末服用二甲双胍，可能会降低后期流产和早产的风险。
改善多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征是一种以高雄激素血症、卵巢功能障碍、多囊卵巢形态为特征的异质性疾病，其发病机制不清，患者常存在不同程度的高胰岛素血症。研究表明，二甲双胍可通过减轻胰岛素抵抗，恢复其排卵功能，改善高雄激素血症。
联合用药，或可治疗三阴乳腺癌
芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现，二甲双胍与另一种老药血红素（ panhematin）联用，可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。
并且有证据表明，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效，相关研究发表在顶级期刊《自然》上。
心血管保护作用
二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。研究表明，二甲双胍的长期治疗与新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险下降显著相关。
改善肠道菌群
有研究显示，二甲双胍能够恢复肠道菌群的比例，使其向有利于健康的方向转变。为肠道有益菌提供优势生存环境，从而起到降低血糖、正向调节免疫系统的作用。
有望治疗部分自闭症
最近，麦吉尔大学的研究人员发现，二甲双胍可治疗某些形式自闭症的脆性X综合征，且该创新性研究发表在《自然》子刊《NatureMedicine》杂志上。目前，自闭症是科学家认为可以用二甲双胍治疗的许多医学病症之一。
逆转肺纤维化
美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现，在人类特发性肺纤维化患者和用博莱霉素引发的小鼠肺纤维化模型中，纤维化组织的AMPK活性降低，而且组织中抗拒细胞凋亡的肌成纤维细胞增多。
在肌成纤维细胞中使用二甲双胍激活AMPK可以让这些细胞重新对细胞凋亡敏感。而且在小鼠模型中二甲双胍可以加快已经产生的纤维化组织的消融。这项研究表明二甲双胍或其它AMPK激动剂可以用于逆转已经产生的纤维化。
逆转认知障碍
德州大学达拉斯分校的研究人员建立了一个模拟与疼痛相关的认知障碍的小鼠模型。他们利用这一模型对多种药物的疗效进行了检测。
实验结果表明使用200毫克/公斤体重的二甲双胍治疗小鼠7天可以完全逆转因疼痛而产生的认知障碍。
而治疗神经痛和癫痫的加巴喷丁却没有这样的疗效。这意味着二甲双胍可以老药新用，治疗神经痛患者的认知障碍。
抑制肿瘤生长
日前，据奇点网消息，欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，抑制小鼠肿瘤的生长。
通过进一步研究发现，二甲双胍和禁食通过 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制肿瘤生长，研究发表在Cancer Cell上。
可防黄斑变性
来自中国台湾地区台中荣民总医院的Yu-Yen Chen博士最新发现，服用二甲双胍的2型糖尿病患者的年龄相关性黄斑变性（AMD）发病率要明显低得多。这就表明，在控制糖尿病的同时，二甲双胍的抗炎和抗氧化功能对AMD有保护作用。
或可减少糖皮质激素不良反应
近日，《柳叶刀-糖尿病和内分泌学》发表了一项研究——研究结果显示，在2期临床试验中，二甲双胍用于慢性炎症性疾病的患者，能够改善代谢健康，减少糖皮质激素治疗的严重副作用。
有实验提示，二甲双胍可能通过关键代谢蛋白AMPK起作用，且与糖皮质激素的作用机制恰恰相反，有潜力逆转大量使用糖皮质激素带来的副作用。
有望治疗多发性硬化症
此前，英国剑桥大学的Robin J.M. Franklin和他的弟子Peter van Wijngaarden领导的研究团队，在顶级期刊《细胞·干细胞》上发文称，他们发现一类特殊的老化神经干细胞，经过二甲双胍处理之后，能恢复对促分化信号的响应，重现年轻态的活力，进一步促进神经髓鞘的再生。
这一发现意味着，二甲双胍有望用于治疗不可逆的神经变性相关疾病，例如多发性硬化症等。
有望改善肾衰竭和肾病死亡风险
药明康德内容团队医学新视点发布消息称，万人研究显示，二甲双胍或可改善肾衰竭和肾病死亡风险。
一个发表在美国糖尿病协会（ADA）旗下期刊《糖尿病护理》（Diabetes Care）上的研究结果显示——对超过一万人的用药和生存分析显示，合并慢性肾病（CKD）的2型糖尿病患者服用二甲双胍，与死亡风险和终末期肾病（ESRD）风险降低有关，且未增加乳酸酸中毒的风险。
虽然二甲双胍有这么多振奋人心的发现，但是药三分毒，大家不要自行买药服用，要在医师指导下使用。
可护胃，降低胃癌风险
近日，世界顶级科学期刊《CELL》的子刊《Cell Stem Cell》官网更新了有关二甲双胍的最新研究：二甲双胍可以调节胃内干细胞的代谢，促使它们分化为产胃酸的胃壁细胞。
研究显示，AMPK代谢通路促进干细胞生成分泌酸的壁细胞，二甲双胍通过激活AMPK和KLF4减慢祖细胞增殖的同时，也可以通过激活AMPK和PGC1a诱导壁细胞成熟，这为二甲双胍为何会增加酸分泌并降低人患胃癌的风险提供了潜在的暗示。
此外，2018年一项研究表明：二甲双胍的使用以持续和剂量反应的方式使幽门螺旋杆菌根除的糖尿病患者，胃癌风险降低了51%。
术前服用，降低患者死亡率
据药明康德旗下账号医学新视点消息，近期《美国医学会杂志-外科学》发表的一项研究发现了经典降糖药二甲双胍在控制血糖之外的又一项益处：术前服用二甲双胍，可能与糖尿病患者术后死亡率和再入院风险降低有关。
延长携带KRAS突变的晚期肠癌患者生存时间
据奇点网消息，近日，中国科学家团队中山大学中山医学院高国全团队在著名期刊PNAS上发表重要研究成果。 他们分析了数千名晚期肠癌患者的治疗数据发现：在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中，与使用其他类型降糖药相比，服用二甲双胍降糖的肠癌患者总生存时间延长37.8个月，中位无进展生存时间（mPFS）延长8.1个月。
预防癌症和中风趋势
据医学新视点消息，美国糖尿病协会第80次科学会议（2020ADA年会）公布了糖尿病预防计划结果研究（DPPOS）的最新数据——二甲双胍22年持续降低糖尿病风险，展现预防癌症和中风趋势。
修复大脑损伤
在《自然·医学》杂志上，来自加拿大多伦多大学医学科学研究所和多伦多儿童医院的研究人员发表了试验结果：对于接受过颅脑放疗的儿童脑瘤患者来说，相比安慰剂，二甲双胍明显提高了他们的工作记忆和陈述记忆功能，修复了白质的损伤。
使食管鳞状细胞癌患者获益
近日，肿瘤学杂志Clinical Cancer Research发表了一项由和汕头大学等机构的研究人员完成的II期临床研究的结果。 该篇论文显示，降糖药二甲双胍可能通过改善肿瘤病灶内的免疫微环境（TIME）而使食管鳞状细胞癌患者获益。
或降低痴呆症发生风险
近日，美国糖尿病学会旗下期刊《糖尿病诊疗》发表了一项来自澳大利亚的研究——上述研究发现服用二甲双胍的2型糖尿病患者认知功能衰退更慢，痴呆症发生风险更低。
研究第一作者，悉尼圣文森特医院内分泌学家Katherine Samaras教授表示，“二甲双胍安全而且广泛应用，这些数据提示了它的新潜力。对于2型糖尿病患者，二甲双胍可能会带来控糖之外的认知健康益处。更广泛来看，对于痴呆症高风险人群及其家属来说，这可能会改变他们的生活。”
和雄激素阻断疗法联合发挥作用
有研究显示，雄激素阻断疗法（ADT）和二甲双胍联合治疗对于前列腺癌可能是一种可行的治疗方法。
根据微信公众号“MedSci梅斯”日前发布的文章《Mol Cancer Ther：二甲双胍能够合成致死代谢靶向雄激素缺乏的前列腺癌细胞》，最近，有研究人员调查了前列腺癌（PC）细胞响应雄激素阻断疗法治疗发生衰老的机制，并确定了二甲双胍是否与雄激素阻断疗法在前列腺癌的体外和体内中存在协同作用。
研究人员指出，雄激素阻断疗法和二甲双胍联合治疗可能是一种可行的治疗方法，该方法可以清除雄激素阻断疗法后宿存的PC细胞。
二甲双胍或提高肺癌患者生存率
据医学新视点消息，一个最近发表在《英国癌症杂志》（British Journal of Cancer）上的研究结果显示，在所有肺癌患者中，服用二甲双胍与生存率提高有关，尤其是在局部（TNM分期II-III期）肺鳞癌患者中。
文章指出，在肺癌患者中，糖尿病是常见的基础慢病之一。多项研究观察到，在合并糖尿病的肺癌患者中，服用二甲双胍对生存期具有积极影响。然而在非糖尿病肺癌患者中的临床试验并未得出一致的结论。
或显著降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率
近日，据生物谷报道，近日，发表在Lancet Healthy Longev杂志的一项研究显示，二甲双胍可显著降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率。
帮助降低患雌激素阳性乳腺癌的风险
近日，生物谷的一篇文章指出，日前，发表在国际杂志《Annals of Oncology》上的两篇研究报告称，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现，二甲双胍或会影响2型糖尿病女性患者患乳腺癌的风险。
在一项针对44541名女性的研究中，研究者发现，从总体上来讲，2型糖尿病和个体患乳腺癌风险之间似乎并无关联。这或许是因为研究中大部分的2型糖尿病患者都在服用二甲双胍，而二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的药物，其作用或许能帮助降低机体患雌激素阳性（ER阳性）乳腺癌的风险。
联合靶向药延长EGFR突变晚期肺癌患者生存期
据“医世象”报道，近日，首个临床实验证实，二甲双胍联合靶向药一线治疗，可将携带EGFR突变晚期肺癌患者的生存期延长14个月。
改善由人工代糖引起的炎症以及脂肪肝症状
2021年3月，来自中国科学院武汉物理与数学研究所的张利民研究员带领团队，在微生物学领域著名期刊《mSystems》上发表了题为：《Impaired Intestinal Akkermansia muciniphila and Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands Contribute to Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Mice》的研究论文，解析了糖精与三氯蔗糖这两种常见的人工代糖是如何通过改变肠道微生物群导致非酒精性脂肪肝的。
结果显示，二甲双胍与 FOS 都能显著提高摄入代糖的小鼠肠道中的阿克曼菌种群数量。更重要的是，它们还能显著改善由人工代糖引起的炎症以及脂肪肝症状。
研究还提出了使用二甲双胍与果寡糖来治疗长期摄入人工代糖所致肝脏病变的可能。
作为治疗艾滋病的辅助疗法
近日，据“生物世界”报道，2021年3月25日，美国北卡罗来纳大学医学院的研究人员在 Nature子刊《Nature Immunology》上发表了题为：《Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication》的研究论文。
该研究发现二甲双胍可以作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ，抑制氧化磷酸化（OXPHOS）途径，进而抑制人类CD4+ T细胞和人源化小鼠模型中HIV-1病毒的复制。
这一发现表明，二甲双胍和其他减少T细胞代谢的药物一样，可作为治疗艾滋病的辅助疗法。
减少HIV感染者的慢性炎症
一项研究发现二甲双胍可以帮助正在接受抗ART治疗的HIV感染者减轻慢性炎症。该研究的通讯作者、蒙特利尔大学免疫学教授Petronela Ancuta说：“此前的研究已经证明用药物抑制mTOR可以相当大程度地抑制HIV在病毒感染患者细胞中的复制，从而减轻慢性炎症。”
研究者用二甲双胍治疗22例接受抗逆转录病毒治疗的非糖尿病HIV感染者，发现患者对药物的耐受性极好。而且，研究者在结肠活检中观察到二甲双胍的有益生物学效应。发现存在于结肠中的CD4 T细胞中mTOR的激活减少，以及某些炎症和肠道损伤的血浆标志物的减少。因此，二甲双胍具有肠道和全身作用。
缓解早产先兆子痫
在母婴医学学会2021年妊娠会议上公布的一项研究显示：在早产先兆子痫孕妇中，二甲双胍延长了妊娠近一周，也与新生儿住院的时间缩短有关。 先兆子痫指孕期出现高血压、蛋白尿，以及头痛、眼花、恶心、呕吐、上腹不适等症状。血压正常的女性，先兆子痫通常在怀孕20周后开始。
南非开普敦斯坦陵布什大学教授Cathy Cluver说：“二甲双胍可能是治疗早产子痫前期的药物。我们计划开展一项更大规模的研究，希望证实这些发现，为延长妊娠和改善新生儿结局提供方案。”
改善结节性硬化症的症状
一项发表在《柳叶刀》子刊EBio Medicine的研究发现，二甲双胍能够成功减轻结节性硬化症（TSC）相关症状，包括减少癫痫发作频率和脑肿瘤大小。
研究小组发现，服用二甲双胍的人在一年内脑瘤体积缩小了21%，而服用安慰剂的人肿瘤体积增大了3%。服用二甲双胍的患者癫痫发作频率下降了44%，而安慰剂组仅下降了3%。
伦敦大学学院儿科神经科学教授Finbar O'Callaghan说：“我们发现二甲双胍对治疗年轻TSC患者更有效。一天几次或一周多次癫痫发作的患者，在治疗12个月后无癫痫发作，而其他患者的癫痫发作次数也比之前少。接下来将在TSC患者中进行进一步的大规模试验，以确定二甲双胍的最佳剂量和效果。”
二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的应用
据医世象报道，二甲双胍在恶性肿瘤放疗中还有一定的积极应用。
发表在《中国肿瘤临床》上的一篇论文“二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的应用研究进展”指出，二甲双胍在恶性肿瘤放疗中可以通过抑制DNA损伤修复、调节细胞周期分布、诱导活性氧的生成以及改变肿瘤细胞代谢等方面增强肿瘤细胞对射线的敏感性，二甲双胍可以作为一种有效的放射增敏剂，在恶性肿瘤的治疗中具有重要的潜在应用价值。
二甲双胍或缓和门静脉高压
据奇点网消息，最新的临床研究初步证实，二甲双胍可降低肝硬化患者的门静脉压力，有望缓和门静脉高压。 二甲双胍虽然具有多重可能的新作用，但是主业仍是降糖，非适应症人群服用有血糖降低威胁身体健康的危险，一定不能擅自使用。