【有机】武汉大学周强辉课题组：利用钯/手性降冰片烯共催化实现叔苄基醇的动力学拆分
利用简单易得的消旋体实现催化动力学拆分是获得光学纯手性醇类化合物的一种重要的手段。尽管二级醇的动力学拆分已经得到了很好的发展，但是三级醇的动力学拆分仍然具有很大的挑战性且很少被探索。由于手性叔苄基醇是药物分子中的重要结构单元（Figure 1A），因此到目前为止，这些具有挑战性的叔醇的动力学拆分已经得到了研究，并提出了一些巧妙的策略（Figure 1B）。
最近，武汉大学周强辉教授与浙江大学洪鑫研究员合作报道了利用钯/手性降冰片烯共催化高对映选择性地实现叔苄基醇的动力学拆分。利用简单的芳基碘作为拆分试剂，一系列简单易得的消旋叔苄基醇可以利用此过程实现动力学拆分。利用此策略，多种手性叔苄基醇和苯并色酮产物可以以较高的对映选择性制备出来（S因子最高可以达到 544）。此外，作者通过DFT计算解释了对映体识别的机制以及通过控制实验揭示了在动力学拆分过程中瞬态轴向手性的形成（Figure 1C）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（2021，DOI: 10.1002/anie.202103428）上。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先选择叔苄基醇1a和1-碘萘2a作为模板底物，当使用Pd(OAc)2为金属催化剂，TFP为配体，在手性降冰片烯N1*的共催化下以较好的效率实现了消旋叔苄基醇1a的动力学拆分（S=104）。随后作者对其它手性降冰片烯（N2*，N3*，N4*）以及膦配体（PPh3，JohnPhos，XPhos，PCy3,）的动力学拆分效应进行探索，最终得出最优条件为：2.5 mmol% Pd(OAc)2，10 mmol% TFP，30 mmol% N1*，K2CO3（1.2 equiv），甲苯为溶剂，反应温度为105 ℃（Table 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到了最优反应条件后，作者对芳基碘2的底物范围进行了探索（Table 2）。一系列带有吸电子基或给电子基的芳基碘化物都可以兼容此反应过程，得到相应的手性苯并色酮产物并以较好的光学纯度回收起始原料1a。在反应中，各种官能团，如卤素、三氟甲基、硝基等都可以兼容、此外，利用双环芳基碘以及杂环芳基碘作为拆分试剂也可以得到较好的动力学拆分结果。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者对消旋的叔苄基醇的底物范围进行探索（Table 3）。不管是芳基/甲基类型，烷基/甲基类型还是苯基/甲基类型的叔苄基醇都可以通过此反应过程实现动力学拆分。值得注意的是，回收的邻溴取代的叔苄基醇可以很方便地实现进一步合成转化，说明此反应具有很强的应用性（Scheme 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
由于拆分出的光学纯的叔苄基醇可以作为重要的合成中间体，作者随后对(R)-1a进行了多种合成转化，合成出了包含抗惊厥药物etifoxine类似物在内的多种杂环结构。值得注意的是，所有的合成转化都没有降低对映体纯度 （Scheme 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，基于实验数据以及文献报道的Catellani类型反应的机理研究，作者提出了可能的反应机理（Figure 2A）。为了证实此催化过程，作者进行了机理研究实验。首先，通过DFT计算来解释对映体的识别过程。在Figure 2B中呈现了对映选择性氧化加成过渡态TS1和TS1’的最优结构以及相对的自由能。由于由体积庞大的苯基取代基以及手性降冰片烯片段的相邻放置而引起立体排斥作用，使得过渡态TS1’并非优势过渡态。而在过渡态TS1中并不存在这样的立体排斥作用，因此为优势过渡态。DFT计算结果也揭示了对映体识别过程的原因，并与实验所观察到的结果一致。此外，作者设计了竞争实验（Figure 2C），通过在反应中加入苯乙烯作为竞争的终止试剂后发现可以以接近20%的产率分离出Heck类型的终止产物9（98% ee, >20:1 dr）。分离到的产物9可以作为一个强有力的证据来证明在动力学拆分步骤中产生的瞬态轴向手性，从而支持了Figure 2A中所提出的反应机理。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：武汉大学周强辉教授与浙江大学洪鑫研究员合作报道了利用钯/手性降冰片烯共催化高效实现叔苄基醇的动力学拆分。一系列简单的芳基碘化物作为拆分试剂，多种消旋的叔苄基醇可以利用此方法实现动力学拆分。此外，作者通过合成转化证明了此方法的实用性并利用DFT计算以及控制实验对反应中对映体识别的方式进行了阐述。