氧自由基与超氧化物歧化酶的文献综合利用 (三)

广州市医药卫生研究所 (510 180 ) 黎婉玲 阎书凤

近 年 来 ，国 外 对 氧 自由 基 (0 FR ) 和 超 氧化 物 歧化酶 (SO D ) 的 研 究 ， 尤其 是 在 神 经 系 统 方 面 ，已 有突破 性的 进展 ，从 量 变 的 研 究 跃升 到 质 变 的 研 究 。有研究表 明 ，不仅 SOD 的量变 影响疾病 的发 生发展过程 ，而 且 SOD 的 质 变 (突 变 ) 也 会 导 致 疾 病 的 发生l - 。l。甚 至 有研究 表 明 ．在一 些 细胞 中 发 现 了 O FR与 NO 一拌 ，对鸟苷酸环化酶和其他信号系统有调节作 用 【 。 。

为 了揭示 O FR 、SO D 与 疾病 发生 发展 的 内在 联 系 ，使 医务 工 作者 、教 师 和 科研 A 员 更 好 地 利 用该 课 题 研究 的最 新 成果 ，并 引导 临 床 和科 研 ，我 们 将众 多 的相

关文献 进 行分 析 研究 ，从 病理 学 、诊 断 学 、治 疗 学 的角度 阐述 O FR 、SO D 与 疾 病的 关 系 ，并 为 疾病 的 预 防和 治疗 提 供依 据 。

1 材料 与方 法

通 过 检 索 '医 学 文 献 分 折 和 联 讥 检索 系 统)(M edllne)、 中 国 生 物 医 学 文 献 光 盘 数 据 库 (CB．M OtSC)、'中文科技资料 目录 (医药卫生))、'国外科技资料 目录 (医药卫生)》、 (全 国报刊索引 (自然科学技术版 ))、医学索引 (1M )，收集 自 1980 年 来 有关 O FR 与 SO D 的文 献共 300 篇 ，选 取论 文 设 计 台 理 的论文 100 篇 ．作分 析整 理 。

2 结 果 与讨 论

2．1 O FR 、SO D 与病 理学

2．1．1 OFR 、SOD与神经疾病 ：国外最新研究表明，CuZn-SOD 突变与家族性肌萎缩侧 索硬化症(FAIS ) 的发生有关 。在肌萎缩侧索硬化症 (A Is ) 的病人中 ，约有5％～10％为 FALS ， 而 1／5 有CuZn-SOD 突变 。突变可分为四类 ：①改变密码序列长度的突变 ；② 酶活性位点通道的突变 ；③ 与 ca2 结合位点的突变；④影响酶结构的突变。Tu PH 等 副用突变 的CuZn-SOD 致小 鼠突变的模型中可观察到，脊柱索状神经的线粒体和内质网明显衰退 、变 质 。体外研究表明 ，突变的 CuZn-SOD 比野生型酶具有更大的过氧化活性 ，导致产生更多 的而生成 .O H ，产生神经毒作用 。提示突变CuZn -SOD所产生的氧化作用在FA LS 的发病 机理中起着重要作用 。但至于为什么会造成 CuZn-SOD 突变 ，突变的 CuZn-SOD 又如何导 致神经损伤，机理仍未明了。

2 ．1．2 O FR 、SO D 与 遗 传 病 ：有 研 究 表 明 ，先 天 愚 型(D ow n 氏综 合 征 、21．三 倍 体 ，简称 D S) 可 能 与 C uZ n-SO D 的过 度表 达 有关 。因 为 C uZn-SO D 的基 因位 于人 的2 l号 粱 色 体 上 ，具 体 地 说 位 于 21 q 22．1。D e h TorteR 等【5 用 M inm~ 和 Yo~f iKawa 法检楹I了一组 260 倒 Ds病人 的红 细胞 SO D 活性 ，发 现 在完 整 21．三 倍 体病 人 ，SO D 活性 为 6．38 ±0 ．76 u／m l， 比正 常 (正 常对 照 组 为4 ．50 ±0 ．99 m 1) 升 高 42％ ；在 易 位 和嵌 合 的不 完 全21 三倍 体 中，与 正 常无 显 著性 差异 ；非 核 型 的 D s 病人 ，SO D 的活性 是 5 ．75 ±1．04 u／m l， 比正 常 对 照 组 高28％ ．提 示 此类 病 人大 多 为完 垒 2l，三 倍 体病人 。其机理 可能 是 C uZn-SO D 的过 度 表 达 ，增 多 了 中 -O H台 量 ，提 高 了 O FR 的 细胞 毒性 。此 过 程 在某 种 程 度上能够 引起 与 Ds 表型 有 关 的稿 床 症 状 。但在 某 些 Ds 病人 ．90D 的 活性是 正 常的 。所 以 CuZn-SO D 量 的 过多 过少 ．是否造成 Ds 的特征性损 害，仍是 一个不肯定 有意 义 的因 素。

2 .1．3 O FR 、SO D 与 肿 瘤 ：目 前对 O FR 、SO D 与 肿 瘤的关 系有 两 种 学说 一 种 学 说 认 为 在 恶 性 肿 瘤 患 者中 ．SO D 的 表 达 是 升 高 的 ，但 以 SO D 为 主 。 另 一种 则相 反 ，认 为 SO D 是 降 低 的 。Coblm c st 用 M r-SO D多 克 隆抗 体免疫 染 色法 对 42 倒 脑肿 瘤 和 3 例 正常 对 照组 的样 品 作 了分析 ，并 同 时用 E U sA 法 测 定 了 l4 例 脑肿瘤 患 者 和 7 倒 正常 人 脑 脊 液 (CSF) 的 M n -SO D 的 免疫 活性 。结 果显 示 ：用 M n-SOD 多 克 隆 抗 体 免 疫 染 色法检 测的 脑样 品 中，除 1 例 外 ，所 有脑 肿 瘤 患 者 都 比正 常对照 组有 强 的 免 疫 化 学 染 色 。ELISA 法 ：大 多 数高级 中枢 神 经 系 统 (cN s ) 肿 瘤 病 人 ，C SF 中 的 M n-SO D 水 平是增 加 的 ，且 恶 性 程度 越 高 ，其 SC F 的 M n-SO D 水 平 越高 。其 发病 机 理 可 能 是 ：① 高 水 平 的 M n-SO D 的细 胞 能增 加抵 抗 帆 的 系细 胞毒 性 ；② 肿 瘤细胞产 生的 M n-SO D 可 以逃 避 宿 主对 肿 瘤 的 免 疫 监 控 机制 ，削 弱 病 人 的 免 疫 监控 能 力 ；◎ 高 水 平 的 ~In-SOD增加 了抵 抗 氧 化一 还 原 反 应 的 化 学 治 疗 药 物 的 作 用 ，也 即依赖 于 介 导 的 细 胞 毒 性 作用 ，而 的细 胞毒 性 作用 是许 多治 疗恶 性 CN S 肿 瘤 的 化学 药物 的重 要机制 ；④ , M n-SO D 有 抵抗 电离辐 射 的杀 细 胞作 用 ，而 电离辐 射是 治疗 许多 恶性 脑肿 瘤 的最 有效 方 法另有 一种 观 点 ，恶性 肿 瘤 系 的 M m SO D 的基 础 水平是 低的 或 不 能 测 出【 。该 学 说 的 发 病 机 制 可 能 是 ：① 癌细 胞 分化 程度 低 ，分 裂 周期 短 ，细 胞 内 产 生 O FR的能 力很 强 ，导致 SO D 消耗 增 加 ；② 由于 癌 细 胞 生 长速 度较快 ，局 部相 对供 血不 足 ，c u、Z n 、N n 相 对 摄人不 足致细 胞 内 SO D 合 成 障 碍 ；③ 癌 者血 中 SO D 已发 生免疫学变化，向无活性酶转变；④也有人认为，肿瘤基 因是 位于 第 6 号 染 色 体上 ，而 M n-SO D 基 因 也 存 在于第 6 号染 色体 上 ，所 以 ^ s0D 表 达 缺 陷或 M n-SO D含量 低。

上 两种 观点 是 O FR 、SO D 在 肿 瘤 的 发 生 发 展 中的 不同学 说 ，是否 与肿 瘤 的种 类 、肿瘤 发 展 的 不 同时期 、不同 发展 阶段 有关 仍待 进 一步 探讨 。

2．1．4 O FR 、SO D 与辐射 ：M n-SO D 主要分 布 干 细 胞染色 体内 ，而染 色 体 是 对 辐 射 最 敏 感 的 部 位 。 研 究 表明 [sl：N n-SO D 能抵 抗 电离 辐射 的影 响 ，有一 定 的辐射防 护作用 。M r-SO D 抗 辐 射 机 理 是 通 过 清 除 线 粒 体 呼 吸 链N~ H-Q 段和 Q 一细胞色素 C 段产生 而达 到辐射防护作用．因为电离 辐射是 诱 导 嘎 产 生的 因素之一

2．1．5 OFR 、SOD 与自身免疫性疾病 ： 自身免疫性疾病如风湿性关系炎 、类风湿性关节炎 、系 统性红斑狼疮的病因及发病机制有几种说法 。近年来认为是由于断裂因子的作用或细 胞氧代谢含量减少所致 ，用 SOD治疗取得了良好效果 【 。

2. 1．6 O FR 、SO D 与游 离 皮 瓣 移 植 ：游 离 皮 瓣 移 植过程 中的损 伤 的病 理 基础 是 缺 血 再 灌注 。 实 验 证 明 _】D ：在 游离 皮瓣再 灌 注 前 加 人 外 源性 SO D ，能 提 高 缺 血 游离皮 瓣 的成 活 率 。

目前在越来越多的病理状态下发现了 OFR 其病理基础是机体内氧化还原失衡所致 ，但不同的疾病又有各自的特点 。OFR 被认为主要是破坏性介质其生理功能被局限于中性粒细胞对微生 物的杀伤作用 。但是，在一 些细胞中发现了 OFR,对乌苷酸环化酶和其他信号系统的调节作用 ，提 示 OFR, 可能在信息功能方面具有重要的价值 。

2．2 O FR 、SO D 与 诊 断 学 ：OFR,、so D 与 多 种 疾 病 的发生发 展 有着 密 切 的联 系 ，但 两 者 都 不 是 一个 特 异 性的诊 断指 标 ，不 应成 为 诊 断 的 唯 一 标准 ，但 在 判 断 预后 、监 测 疾病 的发展 和 转归 有着 重要 意义 。

至于 O FF,、SO D 含 量 的多 少 、活性 的高 低 与 疾 病的关系 ．各 家 报 道 不一 可 能 与 疾病 的 性 质 、病 程 的长 短 、疾病 的严 重 程度 、取 标 本 的 时问 有 关 。所 以不能 单 从 SO D 含 量 、活性 的高 低来 判 断疾 病 的 轻 重 、肿瘤 的 良恶 性 ．也 不 能 只 以某 文 献 的 检 测结 果 作 标 准 ，而应 设根 据 患病 组 与正 常对 照 组 比较 的 检测 结 果 进 行分 析 和判 断 。

2 ．3 OFR、SO D 治疗 学

用外 源性 SO D (主 要从 猪 、牛 红 细 胞提 取 ) 治 疗自身 免疫性 疾病 、炎症 、辐射 损伤、缺血再 灌注 损伤 、游离皮肤移植、糖尿病 、抗衰老等在】I缶床和动物实验 中 已得 到证 实 ，并 取得 较好疗 效 。

但是 SO D 作为药用酶用于临床受多种因素的影响：① 半衰期短 ．通常只有6 —10 分钟 ；② 分子量较大 ．不易透过细胞膜 ，难以通过血脑屏障 ；③ 口服易使蛋白酶承 解而失去活性 ；④ 体内特异等 。 为解决上述不利因素 ，国内外主要用分子工程方法对 SOD 进行分子修饰 ，或做脂受体。

修怖酶和脂质体 (L -SO D ) 不仅保留了天然酶活性 ．而且在耐热 、 耐 PH 及 抗 蛋 白酶 水 解 能 力等 方 面明显优于天然酶 ，特别是延长了半衰期。

最 近 国 外用 新 合 成 的 SO D 和 过 氧 化 氢 酶(CAT ) 复 合模 拟 物 (EIAK -134 ) 治 疗 大 鼠缺 血再 灌 注模型的损伤，能明显改善肾小球滤过率 ，在一周内肾功能比对照组恢复得更好。

作为治疗药物 ，SOD 是一 种很好的制剂 ．但它是一种异性太分子蛋白质 ．是否有致机体发 生免疫性炎症反应的可能呢? 多数学者认为 SOD 的抗原性很低 ，推测它是进化上高度保守的 酶 。SOD 、CAT 、谷胱甘肽过氧化物酶 (CSH ．PX ) 这 三 种酶 中的任何一 种缺乏都会引起 0FR 清除系统的紊乱。如果 SOD 活性的升高不伴有其他抗氧化酶活性的升高 ，将对细胞有害 。高活性的 SOD ，将有利于OFR,的清除, 但又会促进H2O2的生成 ，造成细胞的损害 。所以 OFR,、SOD 两者之间 ．任何一种过高或过低 ，都会扰乱机体的氧化还原系统的紊乱 ，而导致疾病的发生。 所以不能盲目地用 SOD 治疗OFR,引起的疾病 ，而应密切地观察临床的变化。

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