前沿生物：向艾滋病治疗新天地挺进
原创 思辨 米内网
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在生物医药创新大潮中，各企业在不同疾病领域，在基础研究、靶点挖掘、药物发现及开发、商业模式等各方面进行创新探索，前沿生物聚焦在独特的抗HIV赛道，坚守“以患者为中心，创新解决方案，促进人类健康”的核心价值观，开发全新作用机理，具有显著临床价值产品，为患者、医生及社会创造价值。
前沿生物董事长、首席科学家谢东博士
经过国家持续三十余年的预防和控制，人们对艾滋病有了科学的认识，对艾滋病已经不再“谈虎色变”，但艾滋病依然是对患者、家庭、社会公共卫生影响极大的疾病，怀着对深耕艾滋病领域的前沿生物的敬意，米内网日前到访前沿生物，交流前沿生物在抗艾滋病领域的初心、愿景、布局及创业感悟。
米内网一行走访前沿生物，左4为谢东博士
据前沿生物董事长、首席科学家谢东博士介绍，2020年，即使在新冠疫情的影响下，公司仍实现营业收入4662.28万元，呈现翻倍增长的态势，同比上年增长123.50%。主打产品艾可宁从销售收入端看：在上市后的销售收入爬坡曲线丝毫不逊色于近几年上市的其他抗HIV新药；从作用机制看：艾可宁作用机制独特，与HIV病毒膜蛋白GP41结合，抑制病毒膜与人体CD4+T细胞膜融合，从而阻止HIV病毒侵入人体细胞；从药物成分看：是一款多肽产品，在体内经水解变成氨基酸和水，不经过肝脏CYP450酶代谢，安全性极高，药物相互作用少；从用药方式看：通过静脉一周注射一次，在人体起效迅速、疗效长久。艾可宁是中国抗艾滋病用药市场稀缺的具有全球独立知识产权的1.1类原创新药，具有广阔的刚性需求。
产品布局方向源自对HIV的独到认识
HIV是一种逆转录病毒，主要攻击免疫系统的CD4+T细胞，引起机体免疫功能下降甚至丧失，进而并发感染各类疾病，导致患者因并发症死亡。据谢东博士介绍，艾滋病和其他病毒类感染疾病最大的区别在于几乎没有自愈性，其他病毒性感染有很大比例会通过自身免疫或者通过药物清除病毒而治愈，但目前为止还未发现清除HIV病毒的有效手段，除了不到1%的精英患者可以实现自身免疫控制外，超过99%的病人需要终生用药。
艾滋病不仅对患者各方面影响巨大，也因其长潜伏期、高传染性的疾病特征，成为国家高度重视的重大传染病之一。艾滋病的潜伏期较长，在几年甚至到十几年间，处于潜伏期的感染者可能没有任何症状，但已具有高度传染性，如果不查不治，体内HIV病毒可能会传染给其他人，对社会的危害极大。艾滋病早已经在我们身边，但可能因各种因素而没有被大家没意识到，据联合国艾滋病规划署官方数据，截至目前，全球已经有3000万人死于艾滋病。
谢东博士介绍，1987年第一个治疗艾滋病的药物上市后，全球的科学家就希望通过有效的药物治疗，控制HIV病毒在患者体内的复制，让患者体内的病毒控制在检测线以下，不再具有传染性，然后，在这个基础上，逐步探索开发治愈艾滋病的药物。
前沿生物前瞻性布局长效、注射类抗HIV创新药领域，其自主研发的国家1类新药艾可宁于2018年获批上市，属于融合抑制剂，作用于HIV病毒感染宿主细胞的前端阶段，可以抑制HIV病毒感染宿主细胞，提高患者免疫水平，其独特的作用机制，对于HIV的暴露后预防，具有天然的优势。
产品开发源自对临床未被满足需求的深刻理解
目前，国内上市的抗HIV药物以口服药为主，抗HIV治疗细分领域中仍存在巨大的未被满足临床需求。
谢博士介绍，终生每日服药依从性、药物毒副作用和药物相互作用、以及HIV病毒变异导致对现有药物产生耐药是当前抗HIV治疗最大的未被满足的临床需求。
HIV病毒通过逆转录进行复制，这个过程中有很多因素会导致病毒变异，所以在长期用药下容易出现对现有药物的耐药。据WHO于2019年发布的《HIV Drug Resistance Report 2019》，亚洲样本国家的HIV携带者的累计耐药率超过10%。当患者在未发现现有药物已经耐药的情况下，继续口服相关药物已经达不到抑制病毒的效果，继而导致患者免疫功能受损，出现更多的合并症，导致患者死亡。针对HIV病毒容易耐药的未满足需求，艾可宁针对HIV病毒外膜的跨膜糖蛋白GP41靶点进行开发，通过和GP41结合，可以抑制病毒外膜与宿主细胞膜的融合，继而阻断HIV病毒进入CD4+T细胞。GP41存在于所有HIV-1病毒，这就使得艾可宁对目前已知的HIV病毒，包括耐药病毒均有广谱抗病毒活性。
住院、重症及手术患者存在重大未被满足的临床需求。在中国每年至少有8000台手术在术前检查出HIV病毒感染，艾滋病治疗过程中不能停药，而部分手术特别是胃肠道手术需要禁食禁水，这些患者如果手术期间无法持续服药，HIV病毒得不到有效抑制，继而引起免疫系统低下，对于术后感染及恢复等都有重要影响。目前的问题在于，现有常规疗法基本都是口服药组成，患者在手术时无法使用，不仅影响患者自身安全，对医护人员也有职业暴露的风险。艾可宁是一个多肽药物，通过静脉注射方式给药，起效迅速，药物在体内半衰期长。住院、重症及手术患者通过注射艾可宁可以帮助患者快速降低病毒载量并在较长时间内保持对病毒的抑制，解决了患者在住院或外科手术期间禁水禁食等特殊情况下抗病毒治疗中断的难题，同时帮助医护工作者降低HIV病毒职业暴露风险。另外，艾滋病患者常并发多种合并症，包括细菌感染、真菌感染、其他病毒感染、肿瘤等，患者需同时使用抗HIV药物及治疗并发症的其他药物，药物之间相互作用是需要特别关注的问题。艾可宁是多肽药，且免疫原性非常低，代谢路径独特，通过蛋白水解酶代谢分解为人体可以利用的氨基酸，不经过肝脏CYP450酶代谢，从而减少与其他同时使用、治疗重症（细菌感染、真菌感染、肿瘤等）的各种药物的相互作用。艾可宁于2019年被纳入英国利物浦药物相互作用数据库，是中国第一个进入该权威数据库且无可预见药物相互作用的原研抗艾药物。
依从性也是当前艾滋病临床治疗中的痛点。在常规鸡尾酒疗法中，患者需要终身严格坚持每日口服三种及以上作用机制的药物，容易出现漏服、药物相互作用等情况，很难有好的依从性，依从性差是艾滋病治疗失败的原因之一。艾可宁作为长效、注射药物，每周给药一次，通过静脉注射在患者体内立即起效，在人体内具有11至12天的长半衰期，大幅长于一般多肽药物2-3小时的体内半衰期，可降低患者用药频率，提升患者用药依从性。
前沿生物研发现场（右为谢东博士）
在下一代产品的开发方面，谢东博士介绍，基于对抗HIV创新药开发趋势的判断，公司在研产品FB1002正在朝着使用更长效、疗效更广谱、探索功能性治愈的目标迈进。
FB1002是艾可宁+广谱中和抗体3BNC117组成的全注射、长效、完整配方的联合疗法。
2017年，公司与美国洛克菲勒大学合作引进3BNC117，该抗体是由全球免疫领域著名专家Michel Nussenzweig教授在纽约的一个HIV精英患者体内发现的，该患者感染HIV超过5年，在未接受抗病毒治疗的情况下，长期将HIV病毒控制在极低水平。Michel教授一直在研究该患者的免疫系统，最后在该患者的B细胞中分离出一系列的抗体，其中最强的一个抗体就是3BNC117，该研究已在《Nature》和《science》发了5篇研究文章。在美国临床试验中，发现患者使用3BNC117抗体治疗后，不仅可以降低HIV病毒载量，并且能激发人体对HIV病毒及受HIV病毒感染细胞的免疫反应，有助于清除HIV病毒及受HIV病毒感染的细胞。
艾可宁靶向HIV病毒表面膜蛋白GP41，能有效阻断病毒进入人体免疫细胞，3BNC117作用于HIV病毒上GP120的CD4结合位点，能诱导人体免疫应答，二者均为长效、注射类药物，前沿生物将艾可宁与3BNC117形成全注射、长效的两药组合FB1002，拟每2周-4周给药一次，旨在替代现有口服疗法，拟探索“多重耐药、维持疗法、免疫治疗和预防”4种适应症。目前，维持治疗适应症已在美国开展二期临床试验的第二阶段，多重耐药适应症在中国、美国开展国际多中心二期临床试验，免疫疗法在中国获批开展二期临床试验。
抗艾创新药，坚定走国际化道路
前沿生物是国内抗HIV创新药领军企业，也是首家抗HIV创新药在美国FDA申报临床的中国药企，在抗HIV治疗细分领域具有国际先进水平。在全球化策略方面，公司介绍，将根据各国家或区域的经济水平、医疗水平及竞争情况，制定差异化的产品竞争策略。
对于已经上市的产品艾可宁，将主要聚焦中国及发展中国家市场。除中国外，公司计划开拓亚洲、非洲、欧洲及南美洲的逾60个国家，其可覆盖的目标推广人群约130万人。目前艾可宁已在厄瓜多尔已经获批上市，公司与海外经销商在24个国家（包括俄罗斯、南非、巴西、泰国等重点国家）开始了艾可宁的药品注册工作。
基于艾可宁的在研升级产品FB1002是一款聚焦全球市场的抗艾滋病新药，具有广阔的市场前景。根据灼识咨询报告，全球抗HIV病毒药物市场的规模由2013年的229亿美元增加至2018年的339.6亿美元，年均复合增长率8.2%。预计到2023年，全球抗HIV病毒市场将达到467.5亿美元。
记者随笔
从基因组学、蛋白质组学角度，系统研究疾病发病过程各种反应的相互作用及相互影响，判断各靶点相关关系及在疾病发病机理中的重要性，不仅是创造临床价值的前提，也是争取减少后期研发风险的重要因素，前沿生物针对HIV病毒感染人体正常细胞的全过程，选择相对靠前的环节进行研究，并与其它作用机制药物联合用药，为探索艾滋病功能性治愈乃至最终治愈提供了创新模式。
药物开发面临巨大风险及重重难关，但很多创新药企业在产品上市后，往往发现让临床接受产品特点或价值的困难不亚于产品开发过程，尤其是在当前医药环境剧变的情况下。不过，医与药的关系在医改回归本质的情况下也更回归学术观念营销的本质，在医疗机构更需要诊治质量、口碑及品牌的情况下，临床也将更倾向带来巨大临床价值、代表疾病医治水平进步的新解决方案，包括前沿生物在内的企业在通过观点影响临床，为临床提供更高价值的治疗方案方面正做积极探索。