从溯源和AI入手，桐树基因开发泛癌种早筛产品实现13种癌症精准筛查 / 四六文摘

2021年4月16日-18日，由动脉网主办，苏州市吴江区人民政府、广东省钟南山医学基金会联合主办，苏州市吴江东方国有资本投资经营有限公司协办，阿里健康作为独家战略合作伙伴的“第五届未来医疗100强”大会在苏州吴江举行。桐树基因成功斩获“2020-2021中1国创新医疗服务100强”。

桐树基因是一个肿瘤精准医疗企业，为临床提供精准用药、疗效监测、术后复发监测、风险预测和早期检测等服务。针对癌症早筛蓝海市场，桐树基因开发了泛癌种早筛产品，可筛查13种高发癌种。4月18日，在肿瘤早筛分论坛上，桐树基因创始人兼CEO严令华分享了其对癌症早筛行业的思考和见解。

纲领性文件发布，指导行业规范发展

癌症早筛行业有四大核心驱动力。一是经济的稳定发展和收入水平的提升；二是大众对早筛的认知度逐步提升，癌症早筛需求大；三是早筛技术逐渐成熟，成本不断降低；四是政策利好早筛行业发展。

其中，政策是驱动癌症早筛快速发展的主要动力。癌症早筛已经上升至国家层面的战略高度。《2019政府工作报告》提到，要实施癌症防治行动，推动预防筛查。《健康中国2030规划纲要》指出，要将癌症早筛作为重点工作内容，到2030年要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%的目标。多个利好文件的发布，大大激发了癌症早筛市场的活力。

2021年3月，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（CMDE）发布《结直肠癌筛查产品国内外现状及临床评价要求》文章，阐述了结直肠癌早筛产品的临床评价标准，对未来癌症早筛产品的临床试验、报证等工作有重要的意义。

《结直肠癌筛查产品国内外现状及临床评价要求》提出，疾病筛查类产品的临床试验应针对预期的筛查人群进行前瞻性入组。以后癌症早筛产品必须进行前瞻性临床研究，一般来说，入组5000-10000例患者的前瞻性研究需要花费上亿，对企业的融资能力和现金流提出了很高的要求。

同时，《结直肠癌筛查产品国内外现状及临床评价要求》指出，临床灵敏度和阴性预测值是疾病早筛产品非常关注的性能指标，必须达到较高水平方能作为筛查产品上市。“灵敏度和特异性是评价晚期癌症辅助诊断产品的指标，灵敏度和阴性预测值才是衡量癌症早筛产品价值的核心数据。”严令华谈到。

此外，该临床评价要求也指出癌症早筛产品试验设计应采用相关疾病诊断的临床参考标准作为参比方法，对泛癌种早筛产品和单癌种产品的报证路径有较大的指导意义。

“还有一个非常有意思的点，以往癌症伴随诊断产品的审批指导原则都是'技术审批指导原则’，而这次癌症早筛产品颁布的却是'临床评价要求’。这意味着，监管层面更关注癌症早筛产品的临床研究结果，保证癌症早筛产品能够真正惠及患者。”

“总之，《结直肠癌筛查产品国内外现状及临床评价要求》是所有癌症早筛从业者的纲领性文件，值得好好研读。”严令华表示。

单癌种早筛要优于现有金标准，

泛癌种早筛需实现溯源

目前，癌症早筛行业对技术路径、评价指标、产品策略的讨论非常热烈，严令华也从这三个角度，发表了自己的见解。

技术路径 现在癌症早筛产品主要包括蛋白标志物、ctDNA甲基化、基因突变等技术路径，其中ctDNA甲基化是主流。严令华认为ctDNA甲基化是更为理想的技术路径，“因为甲基化带有组织学特征，能够被稳定检测到，同时能够实现溯源。”

评价指标 以往的辅助诊断产品主要看灵敏度和特异性，癌种早筛产品则是看灵敏度和阴性预测值。“癌症早筛企业一定要在临床研究设计阶段就把阴性预测值考虑在内。在进行前瞻性临床试验的时候，至少需要3000-4000例样本，才能获得一个好的阴性预测值。”

产品策略 选择单癌种早筛还是泛癌种早筛？严令华表示，单癌种早筛和泛癌种早筛都有市场潜力。关键在于单癌种早筛在性能指标、安全性、舒适性、价格等方面必须优于现行的金标准方法才有价值。泛癌种早筛产品则一定要解决溯源问题，“否则，患者筛查出了100种癌症，却不能明确具体癌种，这样的筛查毫无意义，只会增加患者焦虑。”

谈及泛癌种早筛，严令华进一步介绍了目前ctDNA泛癌种早筛面临的三大技术挑战。

一、ctDNA检测精准度不高。ctDNA在血液中的含量非常低，早期可能低至万分之一，而即使是NGS的测序的精确度也只能达到千分之一。“做过实验的人都知道，移液枪稍微移动一下都可能对检测结果造成影响。所以实验技术非常重要，对采血管、移液枪头都要严格把控，保证检测精准度。”

二、建立ctDNA突变和肿瘤之间的关系很难。“企业需要通过构建大样本研究和数据分析，进一步明确基因突变源于哪种癌症。”

三、难以建立ctDNA检测到癌变器官的溯源。“泛癌种早筛一定要重视溯源，判断变异基因来自哪个器官，实现精准的预防和干预。”

另外，严令华指出了癌症早筛产品的三个关键障碍。“首先是技术，癌症早筛不仅仅需要好的检测技术，而是要具备从检测到生信分析、算法模型建立的全平台式技术。其次是样本获取能力，肿瘤基因检测公司具备大量样本获取的能力，是其成为癌症早筛先行者的重要条件。最后，企业需要关注是否存在中国人群特异性靶标。”

桐树步伐：AI助力实现13种高发癌种精准早筛

桐树基因是一家肿瘤精准医疗企业，目前已形成基于高通量测序技术与生物信息分析的ctDNA精准检测体系，拥有500多项分子病理检测项目，检测服务网络覆盖全国5大区域200多家核心医院。

关于桐树基因为何切入癌症早筛赛道的问题，严令华表示：“从伴随诊断到MRD检测，再到癌症早筛是肿瘤精准医疗企业的必经之路。经历了这样发展路径的企业，基础更扎实，样本获取能力更强，更有希望在癌症早筛赛道脱颖而出。”

溯源是泛癌种早筛第一步。针对溯源问题，桐树基因开发的微卫星不稳定（MSI）检测试剂盒（多重荧光PCR-毛细管电泳法）已经获批，是国内首个获得NMPA批准的微卫星不稳定检测试剂盒。目前，该产品已经进入全国80多家医院，积累的结直肠癌样本量有望达到10万例。同时，桐树基因采用AI和大数据驱动的开发策略，在AI的助力下，桐树基因已经实现对13种癌症进行溯源，准确率高达95%。公司开发的泛癌种早筛产品可筛查13种癌症。

“预计今年年底，桐树基因将推出一款泛癌种溯源产品，同时公司即将启动泛癌种溯源和早筛产品的前瞻性研究。”严令华表示。