胰岛素的故事：纪念胰岛素发现一百年
生命科学
Life science
在纪念胰岛素发现一百周年之际，我们希望分享一些研究人员和临床医生的故事，他们的开创性工作促进了我们对胰岛素、胰岛生物学、胰岛素抵抗和糖尿病的理解。在过去的一个世纪里，人类追寻“激素中的激素”和推进糖尿病治疗的进程中，充满了合作、坚持与胜利的故事。
以下内容由编辑特别选荐自Cell Press旗下期刊Cell Metabolism，邀您一同了解胰岛素发现的历程和科研人员对胰岛素未来的期许。
以下是中文翻译，请以英文原文为准。
胰岛素：史上最伟大（GOAT）的医学发现之一
特约客座编辑Tony K.T. Lam
如果说汤姆·布雷迪（Tom Brady）在过去30年中10次闯进“超级碗”决赛并最终拿下第7座个人“超级碗”冠军，使他巩固了自己在美国国家橄榄球联盟（National Football League，NFL）中无可非议的GOAT（史上最伟大）地位，那么在100年前，多伦多大学生理学系对胰岛素的发现无疑是史上最伟大的医学研究之一（假如不止一项的话）。就在1921年的多伦多大学，班廷（Banting）、贝斯特（Best）、克里普（Collip）和麦克劳德（Macleod）成功地提取并纯化了胰岛素，并通过胰岛素注射降低了糖尿病犬的血糖水平。不久之后，科研人员发现注射胰岛素可以降低人类I型糖尿病患者的血糖水平。毋庸置疑的是，在所有物种中，无论是雌性还是雄性，无论其是否患有I型糖尿病，胰岛素在降低血糖水平方面都具有一致性和可重复性，并且胰岛素还适用于患有II型糖尿病的所有物种。
1998年本科毕业后，我在多伦多大学生理学系Drs. Amira Klip和Adria Giacca的指导下，开始研究胰岛素在肌肉和肝脏中的作用，我的研究获得了班廷和贝斯特糖尿病中心（Banting and Best Diabetes Centre）暑期和研究生奖学金的资助。Adria是已故的Dr. Mladen Vranic的博士后研究员，后者是Dr. Best的最后一位博士后。在过去的40年里，他们与现任的班廷和贝斯特糖尿病中心主任——Dr. Gary Lewis，以及Amira共同合作，兢兢业业地研究了胰岛素如何影响肌肉和脂肪的葡萄糖摄取，以及细胞、大鼠、小鼠、犬和人类的肝脏葡萄糖生成。随后，我到了纽约市随Dr. Luciano Rossetti进行博士后研究，探究脑胰岛素的作用，也开始结识了世界各地的科学家，包括Dr. Barbara Kahn，她与Amira在过去的40年里都在哈佛大学研究脂肪和肌肉中的胰岛素作用。2006年，我回到多伦多总医院研究所（Toronto General Hospital Research Institute）创立了自己的实验室。在那里，我认识了Gary和其他敬业的研究者，例如Drs. Bernie Zinman、Dan Drucker和Pat Brubaker，他们探究了胰岛素和GLP-1在细胞、啮齿类动物和人类中的作用，其发现与世界各地的许多其他研究一起，在过去的四五十年中极大推动了该领域的发展。
为了纪念胰岛素发现100周年，我与Cell Metabolism的编辑们共同合作推出了本期特刊。除了综述和观点文章，本期特刊还呈现了介绍胰岛素和糖尿病历史的时间轴。此外，我们分享了该领域18位科学家的个人故事，他们回顾了胰岛素发现的重大意义，并就胰岛素研究的未来发展提出了自己的看法。
兢兢业业的女性和男性科学家们写下了这些综述和研究文章，标志着四五十年来人们对胰岛素作用和分泌的探究，即使现在的读者们可以细致地浏览这些文章，100年前胰岛素发现对人类的影响是无法用语言简单描述的。胰岛素治疗糖尿病的成功是毋庸置疑的。就我的亲身经历而言，胰岛素发现在100年后产生了深远的影响，多伦多大学团队留下的宝贵遗产得到了班廷和贝斯特糖尿病中心赋权和资助计划的认可，世界各地许多研究者前赴后继地为研究胰岛素和糖尿病奉献一生，为科学界的现有认识作出了重大贡献……在我看来，这些都是坚实的证明，印证了胰岛素发现作为医学研究的GOAT。
最后一点：虽然我的故事对我来说是独一无二的，但以100年的历史作为见证，我在多伦多的经历并不是独有的。我十分确信，如果您简单地问一下多伦多德鲁克（Drucker）实验室的前博士后和/或研究生，他们或多或少都能描述出类似的丰富经历。正如本期的综述、Voices和原创性研究文章所提到的，我们作为糖尿病、肥胖和代谢领域的研究者，在未来的100年里还有很多东西需要学习。也许历史会重演，这一领域会再出现一个GOAT。100年后，汤姆·布雷迪会留下怎样的遗产，时间将会给我们答案。
Jesse Roth
诺斯韦尔医疗中心糖尿病研究实验室主任
期待为胰岛素而欢庆
19世纪初，人们逐渐发现了一系列种类繁多的内分泌样系统，为闵科夫斯基（Minkowski）和冯梅林（von Mehring）发现胰腺切除产生高血糖的机制奠定了基础。植入腹部和其他地方的胰腺成功地控制了血糖，模仿了内源性内分泌型生物系统。在接下来的三十年里，欧洲和北美的研究团队致力于从胰腺中提纯出具有生物活性的肽，其探索相当接近成功。
班廷和贝斯特使用麦克劳德的配方和多伦多大学的机械设备，成功获得了在动物中具有活性的提取物，但该物质无法应用于人类。由克里普（在麦克劳德的实验室工作）领导的另一个多伦多大学团队率先成功地大规模制备了可安全用于高血糖患者的胰岛素。在与礼来（Eli Lilly）制药公司的合作中，他们扩大了生产规模，以满足全世界的需求。医学界匆忙地认为I型糖尿病得到了控制，完全可以治疗。
在接下来的几十年里，糖尿病研究界逐渐意识到，在许多胰岛素缺乏的I型糖尿病患者中，胰岛素替代疗法无法防止失明、肾衰竭和寿命缩短。50年和25年前在多伦多为庆祝胰岛素发现而举行的欢庆活动受到了限制，因为I型糖尿病的现有疗法尚不能防止该疾病的破坏性。
今天，血糖监测仪、胰岛素输注泵、视网膜激光治疗及其他疗法终于为患者提供了一条希望之路，通向硕果累累的完整生命。但最为讽刺的是：目前仍在肆虐的COVID-19大流行正在全球范围内夺去患者和照护人员的生命，使我们无法心安理得地庆祝胰岛素的100周年纪念日。
尽管如此，让我们期待在不久的将来有机会庆祝攻克COVID-19的挑战，只有这样，我们才能由衷而适当地庆祝攻克了I型糖尿病。
Sonia M. Najjar
俄亥俄大学
胰岛素脂肪生成作用的科学发现之旅
如果我们看一看第一批接受胰岛素治疗的患者前后对比照片，会发现非常多令人讶异的特点，其中最显著的就是：他们在治疗前十分消瘦，但经过治疗后变成了我们今天所谓的“引人注目的超重”。胰岛素和脂肪生成之间的关系仍然是困扰我们的难题。我与其他科学家们一起，试图勾勒胰岛素调节肝脏脂肪变性的图景。我们很快了解到，在通过其受体与肝细胞的质膜对接后，胰岛素/受体复合物被CEACAM1伴侣化，进入降解途径，进行清除。在这一过程中，CEACAM1脱离复合物并与脂肪酸合成酶（FASN）结合，以抑制其活性并限制新的脂肪生成。这些活动与门静脉中胰岛素的脉冲式释放之间存在密切联系，因此生理性门静脉高胰岛素血症会诱导肝细胞中CEACAM1和FASN的表达，而胰岛素的急性脉冲释放会引起CEACAM1的磷酸化，这是介导胰岛素清除和抑制FASN活性所必需的。近年来，研究逐渐发现肝脂肪变性是慢性肝病发展的一种机制，其与高胰岛素血症/胰岛素抵抗的关联性受到质问，而我们的发现推动了这一讨论。这些观察结果于2005年首次发表在Cell Metabolism上，而且这也是该期刊第一篇稿件。尽管如此，我们无法断定这些工作会带来平衡肝脏脂肪生成和葡萄糖生成的方法，也无法判断胰岛素抵抗是否等同于胰岛素不能抑制肝脏中的脂肪生成和葡萄糖生成。
Takashi Kadowaki
日本东京虎之门医院
胰岛素研究的又一个百年丰收期
在我的行医生涯中，最有成就感的时刻之一是我目睹了一个I型糖尿病患者只注射了一针胰岛素就从高血糖、体重过度降低和全身无力中立即恢复，就像奇迹一般。同样地，在胰岛素发现后的近100年里，它在全球范围内拯救了超过数千万人的生命。针对胰岛素作用靶点的研究最初仅限于骨骼肌、肝脏和脂肪细胞，但现在已经拓展至胰岛B细胞、大脑和血管，以及最近研究的巨噬细胞和肠道，于是人们怀抱期待，希望对各种器官的进一步研究能最终揭开这些通路的神秘面纱。许多内分泌和神经系统都参与了胰岛素-胰岛素受体（IR）系统的精细调节，肠降血糖素或脂联素-脂联素受体（AdipoR）只是这些系统中的一个例子。这么看来，胰岛素被称为“激素中的激素”非常恰当，而受上游神经网络和外周器官系统调节的胰岛素-IR系统可以被比作“乐团首席”，而非“指挥家”，其作用是协调维持机体稳态的复杂机制。我认为，关于胰岛素研究的全部意义在于，存在于多个器官中的IR不仅掌握着代谢调节的关键，包括葡萄糖、脂肪酸、酮体和氨基酸的代谢调节，而且还在调解错综复杂的器官间交互作用方面起着核心作用。毫无疑问，胰岛素研究将被证明是一个比过去100年更富有成果和令人兴奋的领域，其丰硕成果将会产生对人类健康和疾病及其机制的宝贵见解。
Michael P. Czech
Silvia Corvera
马萨诸塞大学医学院
研究胰岛素使我倍感荣幸
对胰岛素及其作用的研究热潮出现在1975年至1985年期间。在这一时期，人们的认知从仅限于测量胰岛素与其神秘的膜受体的结合，拓展到了其cDNA克隆——巨大的研究空白被缩小了。在这个狂热时期，1978年一个晴朗的午后，布朗大学Czech实验室的Paul Pilch举起了其实验所得的放射自显影照片——在完全清晰的背景下，一条明显的单一暗带出现了，我们为之欣喜若狂。在接下来的两年里，Joan Massague、Paul和我们团队的其他成员利用这项技术正确地推断出了胰岛素受体的异四聚体亚单位结构，并得到了IGF1受体的类似结构。我们在1980年的PNAS上发表了一篇文章，将两个受体亚单位命名为a和b，这一名称一直延续到了现在。这一令人振奋且激动的发现让所有在40年前参与该研究的研究者喜笑颜开。我深刻地感觉到，作为一名科学家是多么荣幸啊！
尽管在数百个实验室中取得了许多像这样的成功，但将基础研究发现转化为糖尿病临床应用的需求从未如此迫切。通过研究努力结合强大的技术是我们现在的目标。我们正在结合Corvera实验室生成大量人类脂肪组织干细胞的技术与Czech实验室基于CRISPR的方法，以进一步提高胰岛素的治疗潜力。我们希望探究的命题是：代谢性疾病能否通过细胞疗法进行治疗？我们最近发现，在经过人类基因改造的小鼠中植入一种CRISPR增强的“超动力”人类脂肪细胞比未经过基因改造的脂肪细胞更能降低血糖。的确，作为一名科学家使我倍感荣幸！
Barbara E. Corkey
波士顿大学医学院
胰岛素分子的传奇故事仍在继续
胰岛素是一种罕见的分子，庆祝胰岛素发现的100周年纪念日在全世界范围内热烈展开，胰岛素也将不断地给人类带来挑战和启迪。我有幸参与了在耶路撒冷举行的50周年纪念活动，以及本次在大流行期间远程庆祝的100周年纪念活动。胰岛素发现及其在100年间的影响有许多重要的里程碑，包括糖尿病的治疗；胰岛素结构、合成和分析的确定；胰岛素作用的生理学，包括受体的相互作用；以及胰岛素在能量补给和储存中的生理和病理生理学作用。
到下一个周年纪念日，我们预计在当前前沿科学领域的基础上，我们将对胰岛素在几个重要领域的作用有更深入的了解：（1）肥胖和相关紊乱，重点是大脑在肥胖发展中的作用；（2）空腹胰岛素升高的机制及其对糖尿病、癌症和脂肪肝发展的影响；（3）胰岛素抵抗的机制并确定其是否有害。
胰岛素是一种罕见的分子，也许还是独一无二的。对于大多数活着的人，胰岛素或许都会在生命中某个时期影响其健康和福祉，这与许多常见的发病原因有关，包括肥胖、心血管疾病、糖尿病、癌症、脂肪肝和多囊卵巢综合征。胰岛素将继续给我们带来启迪和挑战。
Mark A. Atkinson
佛罗里达大学
胰岛素之梦
1921年，人类发现了从动物胰腺中提纯胰岛素的方法，这改变了胰岛素依赖型糖尿病的走向。这种治疗方法虽然并不完美，但却带来了希望。在此之前，儿童常常因为糖尿病酮症酸中毒而昏迷和死亡——五十多个儿童挤在医院的病房里，悲伤的家庭成员在一旁等待着不可避免的死亡。1922年1月，Leonard Thompson的开创性治疗为该疾病奠定了一个持续了近100年的变革方向。事实上，在过去的一个世纪里，胰岛素治疗已经取得了巨大的进步，无论是递送方式、治疗形式，还是包装等方面。虽然罹患需要胰岛素治疗的糖尿病从来都不是一件好事，但如果注定要患上这种疾病的话，现在就是一个恰当的时机，对于许多（但不是所有）患者来说，未来充满了希望。不幸的是，由于重重障碍，例如成本、保险、政府/公共卫生政策、教育缺失、所谓的药品福利管理者、零售加价、胰岛素稳定性不佳/缺乏冷藏设备等，在发展中国家和发达国家，仍然有许许多多的患者正在遭受痛苦，甚至走向死亡，如同1921年的情景再现。
让我们一同祈愿，希望胰岛素发明者的梦想能尽早实现，让所有需要的人得到满足。