孕母梅毒，新生儿的评估、治疗及随诊
本文的受众是儿科医生和具有钻研精神的父母。终极系列的目标是看完本文，对该问题有较深的理解。
导读：
今天不学术，大白话说。
本文应该逐条阅读，因为后面的条目是前面条目的解释，步步推进的，前面不看，后面可能看不懂。如果还不清楚，再看一遍吧，如果还不行，那我就没法啦。
本文不涉及1月后诊断梅毒的婴儿。
目标：要清楚，不要迷糊。
●弄清楚母亲究竟是不是梅毒，妊娠前的梅毒和妊娠后的梅毒怎么处理，治疗的和不治疗如何处理，孩子RPR阴性和阳性如何解释和治疗等。
●按照流程图走完后，既不会遗漏真的梅毒，也不要过度治疗，让没问题的孩子背上梅毒的帽子。
第一部分：
明确几个梅毒的基本概念
●RPR（rapid plasma reagin），是快速血浆反应素试验，属于非梅毒螺旋体抗体试验，检测的是梅毒感染后，产生的非特异性类脂质抗体，即反应素。
●注意了啊，不是检测的梅毒（TP）特异性抗体，什么叫非特异抗体，就是梅毒有的抗体，其他疾病也有的抗体，例如：妊娠、结核病、心内膜炎等。
●因为是非特异性抗体，所以比人家特异性的（就是下面2中讲的TPPA/TPHA）出现的晚，在出现临床表现（例如硬下疳）后4周可检出,所以梅毒早期可能检测不出来。
●因为是非特异性的抗体，所以，会有假阳性，就是不是梅毒的，例如心内膜炎，检测成梅毒啦。
●检测的抗体包含IgG和IgM。
●RPR阳性:就是RPR实验有比例，1:1就是阳性，如果1:4或者1:16提示阳性的更厉害。
●1:1的意思是：血清原倍时，可以检测到抗体，这时，我们说滴度为1:1; 滴度越大提示感染越强，1:16的意思是血清稀释倍数为16倍时检测到抗体。
●早期梅毒患者经充分治疗后，反应素可以消失。经治疗后血清滴度可下降并阴性。因此，RPR可作为疗效观察、判断治愈、复发或再感染的指征。
●RPR滴度在小于4倍的情况下变化，没有意义的，例如从1:16变成1:8，可以视为无变化；由1:16变成1:4有意义。
●一部分梅毒患者，大约占梅毒患者的25%左右，虽然经过积极、正确的治疗，但其RPR降到一个低值，例如1:8或者1:4,然后就不下降了，属于血清固定，原因目前不明，也不明确梅毒是否已经治愈，但这也不是治疗失败的指标，也不能作为再次进行梅毒治疗的指标。
●早期未经治疗者到晚期，部分病人中反应素也可以减少或消失。因为梅毒螺旋体被杀的差不多了，剩下的可能隐藏在神经等处，不出来活动啦，所以抗体就不产生了，就逐渐降低啦。还有就是，病人免疫系统已经不工作啦，没有能力产生这种抗体啦。
●该指标对于神经性梅毒不敏感。
●类似的非梅毒螺旋体抗体试验还有：性病研究实验室试验 (Venereal Disease Research Laboratory, VDRL)，甲苯胺红血清不加热试验(Toludine Red Unheated Serum Test, TRUST)：特点是都带个R，哈哈。
●新生儿，如果没有感染梅毒，仅仅是母体非特异性抗体经胎盘传给孩子的，其RPR为阳性，但是在6个月左右会转阴。
●这两个实验属于梅毒螺旋体抗体实验，检查的是梅毒螺旋体进入人体内，产生的特异性抗体，目前TPPA是WHO认可的诊断梅毒的“金标准”。
●为定性试验，其被报告为“有反应”或“无反应”，作为非梅毒螺旋体抗原血清试验(如RPR等)初筛阳性标本的确诊试验,阳性提示感染过或者正在感染梅毒。
●目前检测的是IgG和IgM，有些研究室可以单独进行IgM的检测，但是价格贵、操作麻烦，没有推广开。
●非定量实验，不能评估梅毒的严重程度。
●该检查也会发生假阳性，是因为患者体内存在于检测试剂中组成成分起反应的物质，或者体内有一些异常蛋白干扰检验结果。
●TPPA是TPHA的改进版，其发生假阳性的几率小，但是目前国内还是检测TPHA的多。
●早期梅毒经过积极治疗，有可能转阴。
●75%的患者，感染梅毒后该抗体将终身阳性，故不能用于疗效、复发或再感染的判定，25%的可能会转阴。
●非梅毒感染的新生儿，如果母亲的梅毒螺旋体抗体经过胎盘传给孩子，其会在1岁或1岁半时转阴的。
●类似的梅毒螺旋体抗体实验还有：荧光螺旋体抗体吸附试验(fluorescent treponemal antibody absorption, FTA-ABS)，梅毒螺旋体抗体微量血凝试验(microhemagglutination test for antibodies to treponema pallidum, MHA-TP，TPHA)，梅毒螺旋体颗粒凝集试验(treponema pallidum particle agglutination assay, TP-PA)，梅毒螺旋体酶免疫测定(treponema pallidum enzyme immunoassay, TP-EIA)。哈哈，特点都带有TP，至少带个T，因为TP就是梅毒螺旋体。
图片解释：红线表示的是特异性抗体，类似TPHA/TPPA，蓝线表示为非特异性抗体，类似RPR。Primary为一期梅毒，Secondary为二期梅毒，Late为晚期梅毒。为什么特异性抗体会持续存在呢?因为感染后，身体的体液免疫系统记住他啦。
小总结：
简单总结1和2，就是，
●依靠血清学诊断梅毒，需要检测RPR和TPHA/TPPA，同时阳性，诊断为梅毒。
●RPR是定量检测，可以评估严重程度、治疗效果，随着时间的推移，RPR会转阴，转阴就代表梅毒治愈了。
●TPHA/TPPA是定性诊断，不能评估严重程度、治疗效果，TPHA/TPPA不容易转阴，不转阴也不代表梅毒没治愈。
●因为梅毒对新生儿的危害很大，所以，从严诊断、从严治疗。
●只要是怀孕时，RPR和TPPA/TPHA检查时阳性的，不管是什么时候感染的，不管之前是否治疗，都认为妊娠期梅毒；孕母有梅毒症状的，更属于妊娠期梅毒。
●甭管孕母怎么治疗的，只要检查还有RPR和TPPA/TPHA阳性，就归类于活动性梅毒，除非：
◆孕母有明确的有效治疗史，RPR保持在一个低水平（例如小于1:4）[1]，可以归类于非活动性梅毒，但是仍按照妊娠期梅毒处理。
●孕母治疗后，RPR是如果转阴性了(不用管TPHA/TPPA),提示梅毒治愈了，认为没有传染性了，不归于妊娠期梅毒，如果TPHA/TPPA也阴性了，更不属于妊娠期梅毒了。
●梅毒治疗有效后，大约75%的患者，TPPA还是阳性，就是可能会跟你一辈子。25%的，治疗好了会转阴性。
●分为临床治愈和血清治愈，临床治愈就是没有临床表现啦，不细讲了。
●梅毒血清治愈：抗梅治疗后2年内梅毒血清学反应(非梅毒螺旋体抗原试验，如VDRL、RPR试验)由阳性转变为阴性，脑脊液检查阴性。
●血清治愈后，就认为体内没有梅毒螺旋体啦，没有感染性啦。
●主要通过性行为过程中，直接接触感染性的皮损传播。一期梅毒和二期梅毒的早期，其皮损极具有性传播的传染性。晚期梅毒，尤其是感染5年后的梅毒，基本上没有性传播的可能，通过胎盘传播的可能性也几乎没有啦。
●输血传播梅毒非常罕见，第一会进行供血者梅毒筛查，第二，梅毒螺旋体在现有的血库储存条件下存活不会超过24-48小时。
●梅毒螺旋体也可通过胎盘造成感染，以前认为在妊娠16周前,由于胎盘滋养细胞具有屏障和隔离作用,梅毒螺旋体不易通过胎盘,胎儿受感染较少。但现在认为梅毒母亲，妊娠的任何时期都会发生母婴感染，因为有孕早期病例报道啦。
●潜伏期（RPR和TPHA/TPPA都是阳性，但没有临床表现的）患者体内仍有梅毒螺旋体，可不时播散到血液中，一般不会发生性传播，但是可通过胎盘感染胎儿。
●即使孕母的RPR滴度很低，孩子也有感染的可能性。
第二部分：孕母梅毒，新生儿的相关处理
为了讲的更加清晰，把母亲只要有梅毒病史的，不论现在梅毒情况如何的，都讲下，包括妊娠期梅毒和非妊娠期梅毒。
就是妊娠期检测RPR是阴性的，流程图如下：
具体分析下：
第1种情况：母亲诊断为梅毒，但是治疗好了，意思是经过治疗，母亲的RPR已经转阴了，TPHA/TPPA为阳性或者阴性，这不属于妊娠期梅毒啦，不认为有传染性，孩子不用做任何处理。
第2种情况：母亲妊娠前或妊娠期检查（按照推荐产检时间来算，大约在怀孕3个月左右），提示TPHA阳性，但是RPR为阴性，之前没有治疗过，这种情况可能是梅毒的早期，应该再次进行梅毒螺旋体检查（最好使用上次的标本），检查方法和上次应该不一样（比如第一次使用的是TPHA，第二次应该使用TP-EIA法）：
●如果第二次的梅毒螺旋体检查是阳性的，那么定为现在梅毒感染，应该开始进行治疗，新生儿出生后按照母亲妊娠期梅毒处理。
●如果第二次的梅毒螺旋体检查是阴性的，第一次的检查可能是假阳性，如果该女性梅毒风险因素很低，应该随诊，4周内复查，如果TPHA仍然是阳性，或者RPR或者TP-EIA转阳性了，可以确诊，按照梅毒处理。如果复查RPR和TP-EIA仍然阴性，无需治疗，新生儿出生后无需处理。
就是RPR和TPHA都是阳性的孕母.
对于这些母亲生的新生儿必须做的检查：
●所有新生儿出生后，都要进行非梅毒螺旋体抗体检查（RPR或者VDRL）检查，抽取新生儿的静脉血检查，不要使用脐带血，并且检测方法要和母亲的方式相同。
●进行体格检查以寻找先天性梅毒的证据，如果有可疑的病损或体液(如鼻涕)进行暗视野显微镜检查。
高度可疑先天性梅毒，需要进行全面的检查，除了以上的检查，还包括：
●对脑脊液开展VDRL试验、细胞计数和蛋白检查：排除神经梅毒。
●血常规检查，
●其他可选者的检查(胸片、长骨X线摄影、眼部检查、肝功能检查、神经影像学检查以及听觉脑干诱发电位).
根据母亲情况和新生儿检查情况，分为以下几种，流程图为：
具体解释为：
第1种情况：母亲在妊娠前得到充分治疗 ，
意思是母亲在妊娠前和妊娠期间以及分娩时，母亲的RPR滴度维持在较低的水平(RPR<1:4)，如果符合以下所有标准：
●婴儿的RPR滴度小于等于其母体滴度的4倍，或者直接为阴性的（如不特别注明，下文所说的滴度小于母亲滴度4倍的，都包括阴性结果），
●婴儿体格检查正常。
此类婴儿，无需开展其他评估，无需治疗。原因：孩子感染的机会非常少。
但是，如果之后随访得不到保证，部分专家认为，为了保险起见，单次肌内注射苄星青霉素是必要的。
第2种情况：母亲在妊娠期间已得到充分治疗，意思是说：
●母亲在妊娠期间接受过适合其感染阶段的充分治疗，疗效好，即经早期梅毒治疗后，RPR滴度下降大于4倍；对于晚期梅毒，RPR滴度保持稳定且处于低水平(RPR≤1:4)；
●母亲在分娩前已治疗4周或4周以上；
●母亲没有复发或再感染的证据（滴度增至4倍或以上则提示复发或再感染）
新生儿如果：
●婴儿体格检查正常；
●婴儿的VDRL或RPR试验结果呈反应性，但滴度小于其母体滴度的4倍。
对于以上新生儿，AAP和CDC建议：采用单次肌内注射苄星青霉素治疗。这里没有说明如果孩子的RPR是阴性如何处理，因为该类情况较少的原因，部分专家认为也需要进行单次单次肌内注射苄星青霉素治疗，原因是尽管在妊娠期间进行了恰当的母体治疗，但胎儿仍可能发生感染，RPR阴性不能完全提示孩子没有感染，相比于遗漏感染导致的后果，单次肌注苄星青霉素是更好的做法。
第3种情况：母亲未经治疗或治疗不充分，意思是：
●母亲的梅毒未经治疗，
●分娩前4周内才开始梅毒治疗者，
●妊娠期应用非青霉素疗法治疗，
●经抗梅毒治疗后，非螺旋体试验抗体滴度下降小于4倍，或者升高，
这类新生儿感染的机会高，假定这类婴儿存在先天性梅毒，并进行全面的检查：
●体格检查，
●RPR试验，
●对脑脊液开展VDRL试验、细胞计数和蛋白检查：排除神经梅毒，
●血常规检查，
●其他可选者的检查(胸片、长骨X线摄影、眼部检查、肝功能检查、神经影像学检查以及听觉脑干诱发电位)
新生儿的处理：
●如果RPR呈反应性，但滴度小于其母亲滴度4倍，其他检查均为阴性，并且婴儿的随访能得到保证，那么可对新生儿肌内注射单剂苄星青霉素，或者采用整10日疗程治疗。当母亲在分娩时为二期梅毒或在妊娠期间发生了血清转化（就是阴性变阳性）时，推荐十日疗法。
●如果上述任何一项评估结果为异常，确诊为先天性梅毒，立即进行10日青霉素疗程。
●如果非常幸运的， 新生儿的体格检查正常且RPR试验阴性，新生儿也要进行单次肌内注射苄星青霉素。
第4种情况：新生儿确定为先天性梅毒，满足下列条件之一即可诊断：
●体格检查发现梅毒症状，
●血清RPR滴度为母亲滴度的4倍或以上(例如，新生儿滴度为1:64，母体滴度为1:16)
●皮损部位或者体液暗视野显微镜检查到梅毒螺旋体，
对以上孩子进行10日的青霉素G治疗，并且进行以下检查：
●对脑脊液开展VDRL试验、细胞计数和蛋白检查：排除神经梅毒，
●血常规检查，
●其他可选者的检查(胸片、长骨X线摄影、眼部检查、肝功能检查、神经影像学检查以及听觉脑干诱发电位)
●如果治疗中有间断，必须重新开始10日治疗方案，因为梅毒的有效治疗需要血清中青霉素浓度在7-10天内维持在稳定水平。
●单次方案：苄星青霉素G （Benzathine penicillin G） 5万U/kg， 肌注1次。
●十日方案：水剂青霉素G（Aqueous penicillin G）5万U/kg.次 ,静注(<=7天患儿Q12H； >7天患儿Q8H),共用10天。
或者普鲁卡因青霉素G （Procaine penicillin G）5万U/kg，一天一次，肌注10天。
●对于先天性梅毒的患儿，脑脊液检查提示神经梅毒的患儿，采取的治疗方式是一样的，都是十日方案。
●母亲还感染有艾滋病的，治疗方式一样。
●治疗不良反应:青霉素在杀灭梅毒螺旋体时，会释放出脂多糖、肿瘤坏死因子-α等物质，可能导致治疗后2-12小时出现发热，皮疹、低血压，被称为赫克斯-海默尔反应，有些严重患者可能会出现心血管衰竭、癫痫发作和死亡。该反应在新生儿中罕见。出现这些问题后，给予对症支持治疗：退热药物、补液治疗。
●哪些孩子需要随访：所有妊娠期梅毒母亲生的孩子，都需要随访，不管是否接受过治疗，不管出生时RPR检查是否阳性。
●随访包括什么？体格检查和血清学检查。
●体格检查：对于这些孩子，在以后的每年的定期儿保就诊时，都需要进行梅毒临床表现的查体，并且要对听力、视力、神经发育进行评估。
●RPR检查：每2-3个月进行1次RPR试验。直至其转阴或滴度降低4倍。如果婴儿未被感染(出生时RPR阳性是由母体IgG抗体经胎盘传给孩子的)，或者治疗成功，婴儿的RPR滴度在3月龄内出现下降，并在6个月内转阴。如果出生时孩子的RPR就是阴性的，推荐也要每2-3个月进行1次RPR试验，到6个月时还是阴性，不用接着查了。
●注意，RPR的滴度改变4倍才有意义，例如从1:32降到1:8,小于4倍的，不能说明好转或恶化，例如1:8降到1:4。
●TPHA/TPPA检查：该检查不用生后立即做，因为查出来阳性也不能明确是母亲传给孩子的，还是孩子自己生成的。如果孩子的RPR生后是阳性的，在12-15月龄后查接受TPHA/TPPA。如果没有感染梅毒，多数是阴性的（因为母亲传给的抗体该消失了），如果是阳性的，在18月龄再次检测，转阴性了，没有梅毒，如果还是阳性的，诊断为先天性梅毒。
参考文献：
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[5].何志新 .北京协和医院 皮肤科
[6].吴焱 副主任医师 副教授 北京地坛医院 皮肤性病科
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[8].美国CDC.Syphilis During Pregnancy.2015. http://www.cdc.gov/std/tg2015/syphilis-pregnancy.htm
[9].Congenital syphilis: Clinical features and diagnosis.UPTODATE.2015.
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