成功率从20%提高到75%，免疫疗法新组合展现消除肿瘤的惊人效果

▎药明康德内容团队编辑

近日，在《自然》旗下Nature Communications发表的一项研究中，康斯坦茨大学（University of Konstanz）的研究人员将一种新型癌症疫苗与现有的免疫检查点抑制剂联合使用，极大地提高了机体对治疗的积极反应，在小鼠模型中，将肿瘤消除的成功比例从20%提高到75%！研究结果表明，这种联合用药的新方法有望为患者提供一种强效的抗癌免疫疗法，并支持进一步转化为临床应用。

近年来癌症治疗取得了重大突破，其中一类被称为“免疫检查点抑制剂”的免疫疗法功不可没。常规癌症治疗手段针对的是恶性肿瘤细胞，而这类免疫疗法的作用对象是机体的免疫细胞。通过阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用激活免疫系统，加强免疫细胞对肿瘤细胞的识别，并持续对肿瘤细胞攻击，从而达到清除肿瘤的目的。免疫检查点抑制剂已被证明对多种类型的癌症治疗有效，如黑色素瘤、鳞状细胞皮肤癌、肺癌、肾癌和肝癌。

然而令人遗憾的是，并不是所有的癌症患者都对这种免疫疗法有反应。例如，先前研究表明，只有20%的黑色素瘤患者能获得缓解。为什么这种疗法治疗成功率不高呢？一种解释认为，免疫检查点抑制剂依赖于机体自己启动免疫应答，然后起到延长免疫应答，让免疫细胞持续攻击肿瘤细胞。但如果机体不能识别肿瘤细胞为外来物，免疫检查点抑制剂就无法起作用。

为了解决这个问题，本文通讯作者、康斯坦茨大学Marcus Groettrup教授领导的研究小组开发了一款新型疫苗，用来启动机体对肿瘤的免疫应答，并且适合转化为临床应用。

这款癌症疫苗利用可生物降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），制成了直径为1微米的微粒，微粒结合了肿瘤特异性蛋白作为抗原，并结合了Riboxxim分子。Riboxxim是一款已被批准应用于人体的新型免疫刺激剂，能够激活免疫系统的T细胞产生免疫应答。

▲通过扫描电子显微镜（SEM）分析的含有抗原分子和Riboxxim的纳米颗粒（a）和微米颗粒（b）的形状与分布（图片来源：参考资料[1]）

实验表明，单次注射这种微粒疫苗后，小鼠就产生了强烈抗肿瘤免疫反应，直到注射8周后仍可检测到。并且，与其他免疫刺激剂相比，只需极低剂量，这款疫苗也能够使小鼠产生强烈的免疫反应。

研究小组针对包括前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤癌症在内的一系列蛋白抗原片段，对疫苗进行了测试。结果证明，小鼠对所有这些抗原片段都可以产生明显的细胞免疫反应，表明这款微粒疫苗可能适用于多种癌症。

然而，由于机体免疫反应的自然下调机制，小鼠接种疫苗后30天，肿瘤还会逐渐复发。但研究人员发现，如果将癌症疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用，则可以使免疫系统持续被激活，治疗效果也会持续下去。在小鼠实验中，研究人员将免疫检查点抑制性抗CTLA-4单抗添加到治疗方案中，联合疗法不仅能延缓肿瘤的生长，最终在75％的病例中彻底消灭了体内的肿瘤，也显著延长了动物的生存期。

▲接种PLGA微粒疫苗后联合使用免疫检查点抑制剂，小鼠体内的肿瘤变化 （图片来源：参考资料 [1]）

基于积极的临床前结果，研究人员认为这种联合疗法有望转化为临床应用，可能对某些癌症的免疫治疗产生非常有益的影响。据了解，目前首个小型1期临床试验已经展开，以进一步测试该联合疗法在人体中是否同样有效。让我们拭目以待！

参考资料:

[1] Koerner, J., et, al. (2021). PLGA-particle vaccine carrying TLR3/RIG-I ligand Riboxxim synergizes with immune checkpoint blockade for effective anti-cancer immunotherapy. Nature Communications, 12(1). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23244-3

[2] Combining immunotherapies against cancer. May 18, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-05-combining-immunotherapies-cancer.html