【Q027】Hanot肝硬化（原发性胆汁性肝硬化）
1.概 述
原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关。为进一步规范我国PBC的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制订了《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）》。本共识旨在帮助医生认识PBC的临床特点，以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。下面金宝为大家带来共识的节选，完整版见6月杂志。
2.流行病学
PBC呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。文献报道本病的年发病率为0.33/10万～5.8/10万，患病率为1.91/10万～40.2/10万，其中北美和北欧国家发病率最高。以往认为PBC在我国极为少见，然而随着对本病的认识不断加深以及AMA检测的逐渐普及，文献报道的PBC病例数呈快速上升趋势。
3.自然病史
PBC的自然史大致分为四个阶段。第一阶段为临床前期：AMA阳性，但生物化学指标无明显异常。第二阶段为无症状期：主要表现为生物化学指标异常，但没有明显临床症状。第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状；从症状出现起，平均生存时间为5～8年。第四阶段为失代偿期: 患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。
4.临床表现
PBC早期患者，大多数无明显临床症状。有研究表明约1/3的患者可长期无任何临床症状，但是大多数无症状患者会在5年内出现症状。我国文献总结显示乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床症状，此外，随着疾病的进展以及合并其他自身免疫性疾病，可出现胆汁淤积症相关的临床表现和自身免疫性疾病相关的临床表现。
5.实验室、影像学及病理学检查
生物化学、自身抗体、血清免疫球蛋白M（IgM）升高、 影像学及肝组织学检查。
6.诊断
诊断要点：（1）以中年女性为主，其主要临床表现为乏力、皮肤瘙痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏，可伴有多种自身免疫性疾病，但也有很多患者无明显临床症状。（2）生物化学检查：ALP、GGT明显升高最常见；ALT、AST可轻度升高，通常为2～4×ULN。（3）免疫学检查：免疫球蛋白升高以IgM为主，AMA阳性是最具诊断价值的实验室检查，其中以第2型（AMA-M2）最具特异性。（4）影像学检查：对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的超声检查；超声提示胆管系统正常且AMA阳性的患者，可诊断PBC。（5）肝活组织病理学检查：AMA阴性者，需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断。
7.PBC的治疗
7.1 基础治疗
目前UDCA是目前唯一被国际指南均推荐用于治疗PBC的药物。其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞。
7.2 对UDCA生物化学应答欠佳的PBC的治疗
已有多项研究探索了对应答欠佳患者的治疗方法，包括甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、他汀类药物、水飞蓟素和大剂量UDCA等，但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证实。布地奈德、贝特类降脂药及新药6－乙基鹅去氧胆酸即奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）在临床研究中显示出一定疗效，可考虑用于这一类患者的治疗，但其长期疗效仍需进一步验证。
8.特殊情况
8.1 AMA阴性PBC
AMA阴性、但具有典型肝内胆汁淤积生物化学改变且活组织检查符合PBC病理学特征者，被称为AMA阴性PBC。抗Gp210抗体及抗Spl00抗体对PBC诊断有高度特异性，但敏感性较低。在临床中疑诊PBC但AMA阴性者，可行上述两种特异抗体检测以协助诊断。目前为止，对于临床高度怀疑PBC但AMA阴性的患者，进一步行肝穿刺病理活组织学检查仍是确诊的唯一手段。
8.2 PBC-AIH重叠综合征
PBC-AIH重叠综合征的定义为：一个患者同时具有这两种疾病的主要特征。除了PB-AIH重叠综合征，亦有报道指出随着时间的推移，典型的PBC或AIH患者可以转换为AIH或PBC。目前使用的诊断标准来自巴黎研究组和国际自身免疫性肝炎研究组（IAIHG）。
8.3 妊娠
大多数PBC患者在妊娠期间病情稳定，但是产后常有生物化学指标恶化。皮肤瘙痒是妊娠期间最大的问题。UDCA在妊娠期及哺乳期似乎都有较好的安全性。
9.筛查及随访
9.1 家庭成员筛查
PBC患者家庭成员发病的风险增加，其患病率为4%～6%。通过筛查ALP以及AMA有助于诊断家庭成员中的病例。
9.2 长期随访
PBC患者需长期服用UDCA治疗，建议每3～6个月监测肝脏生物化学指标，以评估生物化学应答情况，并发现少数在疾病进程中有可能发展为PBC－AIH重叠综合征的患者。对于肝硬化以及老年男性患者，每6个月行肝脏超声及甲胎蛋白检查，以筛查原发性肝细胞癌。每年筛查甲状腺功能。对于黄疸患者，如有条件可每年筛查脂溶性维生素水平。对于肝硬化患者应行胃镜检查，明确有无食管胃底静脉曲张，并根据胃镜结果及患者肝功能情况，每1～3年再行胃镜检查。根据患者基线骨密度及胆汁淤积的严重程度，每2～4年评估骨密度。
10.问题和展望
尽管近年来对PBC的研究不断深入，但该领域仍面临诸多问题和挑战。PBC的病因和发病机制尚未完全阐明；我国仍缺乏PBC的系统流行病学资料；对于合并AIH的患者，尚缺乏统一的诊断标准及治疗方案；对UDCA生物化学应答欠佳的患者预后较差，目前尚无确切有效的治疗方法。
——经典内容——