砒霜治疗白血病奠基人张亭栋获求是100万大奖 一生默默无闻@MedSci
今天下午3点17分，香港求是科技基金会宣布，将金额为100万元的“求是杰出科学家奖”授予一位默默无闻的医生张亭栋教授，奖励其在使用砒霜（三氧化二砷，ATO）治疗白血病上所作出的奠基性贡献。
张亭栋现年82岁，是哈尔滨医科大学附属第一医院（下称“哈医大一附院”）的教授，曾任该院中医教研室主任。因为身体状况不佳，张亭栋没有亲自出席今天在中国科技大学举行的颁奖典礼，其奖项由其两位同事代领。
在砒霜治疗白血病的发现道路上，张亭栋几乎穷尽了大半生的时光。作为一种广为人知的剧毒物质，砒霜入药虽然在中外都有较为悠久的历史，但长期以来人们不能确定砒霜单独用药能否治病，又对何种疾病有确切的疗效。在民间验方的基础上，经过数年研究，张亭栋最早于1979年在与合作者发表的论文中首次明确提出了我们今天的认识：三氧化二砷是药剂中治疗白血病的有效成分，其对急性早幼粒细胞白血病（APL）患者效果最好。
而国际上与此等同的工作，是1987年由上海第二医科大学校长，后来的中国工程院院士王振义等人报道的用维生素A的氧化物全反式维甲酸（ATRA）成功治疗了一例APL，此方法后经法国等国医生验证有效，直到1991年被国际医学界承认，此时距张亭栋的发现已过去15年。
今天，国内外治疗APL的首选方法是在上述两项单体化学药物的基础上，用三氧化二砷注射液与全反式维甲酸联合用药，无需化疗，临床治愈率达90%以上（所谓“治愈率”，指五年无病生存率）。这一更佳疗法的贡献者主要是张亭栋、王振义和王振义的学生、前卫生部长陈竺及其夫人陈赛娟。
但境遇迥异的是，王振义和陈竺夫妇三人皆为院士，都担任过重要部门的领导职务，在国际上也有很高的知名度，三人皆被国外一些著名科学院选为外籍院士，王振义和陈竺更是拿了不少国际医学药学领域的大奖。而张亭栋此前获得的最高奖项是作为第二完成人的国家自然科学二等奖，此外还算“拿得出手”的奖就是一个白血病领域的省部级科技进步二等奖，和两个企业级别的奖励。提起用非化疗方法治疗白血病，业内几乎尽知王振义和陈竺夫妇的贡献，但对张亭栋的名字就陌生许多，公众中更是乏人知晓。不但如此，张亭栋甚至还曾卷入一场专利官司和一段隔空论战。
求是基金会在颁奖词中这样评价张亭栋的贡献：“张亭栋的成就，是我国在单体化学药物方面得到世界公认的屈指可数的成就之一。他的发明通过与合作者的研究在1990年代后推广全国，其后推广到全世界，成为今天全球治疗APL白血病的标准药物之一。”
据求是基金会介绍，“求是杰出科学家奖”是基金会最重要的奖项。除1994年设奖当年曾一次性为十人颁出该奖外，此后有多年空缺。至今仅有24位中国科学家膺此奖项。有趣的是，王振义曾在1996年获得今天张亭栋所得到的“求是杰出科学家奖”。
一生仅此一药
张亭栋1932年生于河北省吴桥县，上世纪50年代考取哈医大，学习西医。1960年，张亭栋到黑龙江中医学院参加西学中班，后又到辽宁中医学院研究生班学习，成为中西医结合大夫，最后到哈医大一附院中医科工作，在这里度过了大半生的时光。他个人最重要的科学发现，就是从这里开始的。
张亭栋曾说：“掌握了中西医两种方法，这一辈子能治好一种病就不算虚度。”确实，在张亭栋的医师生涯中，他几乎只专注于白血病。对砷剂疗法的发现，使其成为了发现APL治疗药物历史上最不可或缺的人。
1971年3月，哈尔滨医学院第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知用砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾蜍等能治疗淋巴结核和癌症，遂将其改制成水针剂，并命名为”713”或”癌灵”注射液，通过肌肉注射治疗癌症，一度在某些患者身上见效，但最终因毒性太大而放弃。但想弄明白其中奥秘的张亭栋没有放弃，他将方子带回医院，于1972年和韩太云等人合作，将“癌灵”注射液用于白血病治疗，并检验其组分、毒副作用等。
1973年，张亭栋、韩太云用“癌灵注射液”（称“癌灵1号）治疗了6例慢性粒细胞白血病病人，症状都有改善。这时的药物成分主要是砒霜的化学成分三氧化二砷和微量轻粉。这一年，张亭栋以第一作者身份在《黑龙江医药》杂志上发表了用砒霜治疗白血病的开创性论文。
后来，随着一系列人体试验的相继展开，1974年和1979年，张亭栋与中医科、检验科不同科室的同事又先后合作发表论文，报道了“癌灵一号”的疗效、组分和毒副作用等，逐步弄清了三氧化二砷是治疗白血病，尤其是APL的唯一有效成分。
其中张亭栋和荣福祥在1979年发表于《黑龙江医药》杂志上的《癌灵一号注射液与辩证论治
治疗急性粒细胞型白血病》一文最能说明问题。该文总结了他们1973年至1978年5年间总共治疗的55例急性粒细胞型白血病，所有患者均有不同程度的好转，缓解率70%，其中12例患者完全缓解（所谓“完全缓解”，是指患者用药后骨髓中原始细胞下降到低于5%），完全缓解率约22%，有3例仅用“癌灵一号”也完全缓解。同时，论文说明了“癌灵一号”的有效组分是三氧化二砷，其余成分为“扶正”，表明其时张亭栋已确知三氧化二砷是治疗白血病的唯一有效成分，且最佳适应症是APL。
而且，张亭栋等人的研究是基于必要的临床观察、病例对比和毒副作用实验，已接近现代临床实验规范，结论和现今对砷剂疗法的共识相差无几。从论文署名情况来看，这几年的论文作者不尽相同，但几乎都以张亭栋为第一作者，反映出张亭栋的工作始终居于重要位置。
奠基杰出的“上海方案”
进入80年代，张亭栋继续参与砷剂疗法的临床试验，且有多篇论文发表。但直到大约20年后的1996年，他才被外界所知。
这一年，张亭栋和已当选为中国科学院院士、上海交通大学附属瑞金医院上海血液学研究所（下称“上海血液学研究所”）所长的陈竺一同赴美国参加血液病年会。陈竺自上世纪80年代起一直致力于研究维甲酸的诱导分化及治疗白血病的分子机理，并有所成就，因而广为外界所知。在这次会议上，陈竺向外界介绍张亭栋说：“请大家记住，在砷剂治疗白血病的道路上，不要忘记这位同样来自中国的中医专家，正是他的发现，才有了今天的成就。”
张亭栋曾在接受采访时回忆当时的情景：“在场的所有专家都过来和我交流合影，会议主席也从台上跳下来和我聊天。自那以后有来自美、日、德等国家的医药公司来和我合作。”
还是在这一年，世界著名学术刊物《血液学》（Blood）发表了陈国强、张鹏、张亭栋、陈赛娟、王振义、陈竺等人合作撰写的论文，被该杂志评价为是一篇创造性论著，首次发现了氧化砷诱导白血病细胞凋亡是继维甲酸之后，中国学者在血液学研究领域内的又一次重大突破。
公开信息显示，在发现砷剂和维甲酸能够治疗APL之前，传统的APL治疗方法主要是化疗，但其治愈率在国外只有30%左右，国内则只能达到约10%。当上海血液学研究所王振义团队发现全反式维甲酸可以治疗APL后，该病的完全缓解率可以达到80%的水平，但复发率较高，即便加上化疗，仍然有40%-50%的病人会复发。到了90年代中期，得知张亭栋所在的哈医大用中药砒霜可以有效治疗APL后，正在领导上海血液学研究所的陈竺夫妇开始与张亭栋合作，最终发现对维甲酸和/或化疗耐药的APL复发病人，不必等复发后再用三氧化二砷治疗，而是可以率先采用联合疗法降低复发率，提高治愈率。最终，这种被称为“上海方案”的办法，使APL患者的 “五年无病生存率”从约25%跃升至约95%，在国际上引起很大反响。
正是由于砷在白血病治疗中显示出的威力，致力于从分子生物学角度阐述药物作用机理的陈竺后来说：“我现在是个中药迷。”他建议将中药中起治疗作用的成分提取出来，用现代医学的方法研究它们的作用机制，并推向国际医学界。
何以默然一生？
然而，尽管张亭栋在砷剂治疗白血病上做出了奠基性的贡献，但在该疗法逐渐被世界普遍接受的这二十年内，国内外几乎所有介绍三氧化二砷的论文，都没有引用张亭栋上世纪70年代的关键文章。
不仅上海血液学研究所的团队在几次撰写论文时，均未引用张亭栋等人的文献（虽然他们都以不同形式提到了三氧化二砷的发现或研究始于哈医大团队在70年代初的临床实践），就是张亭栋在哈医大一附院的同事参与撰写的论文，如张亭栋的同事张鹏在1996年以第一作者身份在《中华血液学杂志》上发表的题为“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”的论文，也是引用1992年其他同事孙鸿德等发表的文章，而未引用张亭栋70年代的论文。（这篇文章由于有明确的APL病例分型，使用了三氧化二砷注射液这一单一药物治疗，加之临床试验的规范性远超前人，后被广泛引用。）
甚至就连2001年张亭栋本人的第一篇英文论文（和陈国强为共同第一作者，发表在国际期刊《癌基因》），在介绍三氧化二砷的发现时，引用的也是陈国强等1996年在《血液》杂志发表的论文，而没有引用自己在70年代的关键论文。
由于张亭栋在上世纪70年代的这些重要论文多发表在中文非SCI期刊上（1973年的开创性论文和1979年的奠基性论文均发表在《黑龙江医药》杂志上），因此如果中国学者十几年后在国际交流程度更高时写论文而不主动引用它们的话，外国同行显然很难知晓，因此才有1996年张亭栋经陈竺介绍后惊到国际同行的场面。
值得一提的是，2013年，张鹏加入了一场互联网上的隔空论战，他评价张亭栋1972年至1985年间的研究是“虽然指出’癌灵一号’之有效成分为三氧化二砷及对早幼粒型白血病效果最好，但由于疗效较低，该混合疗法并未引起人们的重视和共识，也不能得出’癌灵一号’是急性早幼粒白血病的特效药的结论。”
他还说，他本人是从与张亭栋同一科室的同事孙鸿德的文章中得到启示的，他在查阅了孙鸿德的文献后，决定选择单一的三氧化二砷注射液进行APL的临床和机制研究。然后，“很快，就得到了令人振奋的结果”，即三年临床试验后得到的上述1996年的论文发现。
2002年，朱军、陈竺等人在介绍砒霜的治疗作用时，于插图中显示了上世纪70年代张亭栋的工作，但引文未列张亭栋等人的文献，仅引用孙鸿德（1992）、张鹏（1996）的论文，并且在参考文献中注明孙鸿德文章是“证明三氧化二砷治疗APL的第一篇论文”。
孙鸿德本人还曾将三氧化二砷的相关专利权诉诸法院。在法庭上，“癌灵一号”制剂的最初负责人张佐称，“癌灵”有效组分为三氧化二砷是团队共识。最终法院认定相关发明是集体专利。
需要说明的是，孙鸿德作为参加人之一、公开发表的第一篇“癌灵一号”治疗急性粒细胞白血病的论文——“癌灵一号结合辨证施治治疗急性粒细胞型白血病73例临床小结”（1981年），是由张亭栋指导的。
“集体专利”或许也是张亭栋多年来难膺大奖的原因之一。
盘点砷剂发现的历史，哈医大一附院参与者有一二十人，涉及中医科、血液科、检验科、制剂室等科室，前后历时20余年，至今则有40余年，有的人（韩太云）身故，有的人调换职位，历史、人事纷繁错杂，或许都是难以产生众人服膺的代表人物的客观原因。
砷剂药物的早期发现历史，正是中国处在典型的集体主义体制时期，以至于许多论文直接署名科室，而无个人。但现代科学评价，重在奖励个人。例如，诺贝尔奖除和平奖可以颁给个人或机构外，其他奖项只颁发给个人，且同一奖项最多只能同时颁发给三人。
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