【综述】颅底脑膜瘤多学科治疗进展

《Cancers (Basel)》 杂志2021年5月28日刊载[28;13(11):2664.]意大利的 Tamara Ius, Alessandro Tel, Giuseppe Minniti , 等撰写的综述《颅底脑膜瘤多学科治疗进展。Advances in Multidisciplinary Management of Skull Base Meningiomas 》(doi: 10.3390/cancers13112664.)。

【摘要】

颅底脑膜瘤(SBMs)的外科治疗在过去的二十年里发生了根本性的变化。对SBM患者进行广泛的手术是主流的治疗方法;然而，由于狭窄的手术通道和靠近重要的神经血管结构，手术往往是具有挑战性的。新的外科技术，包括术前三维成像、神经监测和手术器械，逐渐促进了SBM的手术切除，降低了术后并发症发生率。考虑到肿瘤的危险位置和周围结构和对脑实质的侵袭，全切除术并不总是可行的。近年来，由于SRS对I级和II级脑膜瘤的安全性和有效性，特别是对小到中等大小的病变的控制，SRS的应用逐渐增加。接受次全手术的WHO分级下的SBM患者可以通过监测成像进行监测。对II级脑膜瘤的术后管理仍存在高度争议，取决于是否存在残留疾病，对于接受全切除术的患者，可选择先期（upfront）辅助放疗或密切监测成像。对III级肿瘤患者强烈建议进行辅助放疗。虽然目前可用的化疗或靶向疗法疗效较低，但SBM的分子图谱显示，基因改变可能被新的量身定制的治疗方法所针对。这篇多学科综述提供了在手术技术、术后管理和SBM分子结构方面的最新进展。

简单的总结

最常见的颅内肿瘤是脑膜瘤。其中约30%为颅底脑膜瘤(SBMs)。SBM患者可以采用基于手术、药物和放疗的多模式治疗方法；然而，大多数有症状的脑膜瘤的金标准治疗仍然是手术。手术干预的目的是最大限度的安全切除。然而，这带来了技术上的挑战，因为这些肿瘤具有深部关键的神经血管结构、肿瘤质地和一致性（f the proximity of these tumors with deep critical neurovascular structures, tumoral texture and consistency）。因此，结合立体定向放射外科和放射治疗的多模式治疗对于获得满意的功能结果和肿瘤控制至关重要。这篇综述的目的是基于确定最佳的多学科管理的SBM患者。该研究包括相关的生物学和临床特征，新的治疗方法，突出了一个专业的多学科团队的重要性，而这对于SBM的管理是必须的。

1. 介绍

脑膜瘤占成人颅内肿瘤的16-36%。根据世界卫生组织，这些病变目前分为15个组织类型和3个恶性的级别，其中90%是I级的。这些肿瘤最重要的预后因素包括根据世界卫生组织(WHO)标准的组织学分级和根据Simpson分级的手术切除程度。约30%的颅内脑膜瘤以颅底脑膜瘤(SBMs)为代表。由于邻近具有深部关键神经血管结构、复杂血管结构、肿瘤质地和一致性的SBM，根治性切除的手术目标经常受到阻碍。在过去，颅底被认为是一个不可接近的手术部位。最近的进展包括显微外科技术的引入、成像技术的改进、虚拟外科模拟和外科器械的技术改进，以及微创方法的广泛使用，从根本上改变了SBM手术管理。SBM手术的目标是完全切除肿瘤、周围硬脑膜和(如果存在的)受浸润骨质，传统上公认采取Simpson I级切除术。尽管最近显微外科技术和治疗策略取得了进展，但实现这一目标往往具有挑战性，主要是因为在狭窄的手术通路中涉及神经血管结构和/或器械的可操作性有限。骨的浸润或静脉窦受累可进一步限制根治性切除率。多模式治疗，结合立体定向放射外科(SRS)和/或分割放射治疗(fSRT)，因此越来越多的人认为可以获得满意的功能结果和长期的肿瘤控制。大量文献研究表明放射外科除了作为主要或辅助治疗的作用外，还具有有效性和安全性。基于基因突变和甲基化特征定义的分子特征，目前为预后和治疗方案提供了新的见解。这篇综述的目的是提供对SBM处理的一般概述，强调多学科管理的作用。本文还探讨了在术前虚拟规划、术中导航和术后辅助策略方面的最新创新。

2. 材料和方法

作者在MEDLINE PubMed上对SBM患者进行了文献检索。研究考虑了前瞻性和回顾性研究。为了实现最全面的论文检测，采用医学主题词(MeSH):颅底（“skull base” ）[MeSH]、脑膜瘤（“meningioma”）[MeSH]和自由文本词的（free text terms）组合构建检索查询:手术，或手术入路，或手术计划，或放射治疗，或放射外科治疗，或系统治疗，或大分割放射治疗，或化疗（“surgery” OR “surgical approach*” OR “surgical planning” OR “radiotherapy” OR “radiosurgery” OR “systemic treatment” therapy” OR “hypofractionated radiotherapy” or “chemotherapy”.）。

我们纳入了1970年至2020年发表的相关研究。只有用英语发表的、包括人类课题的研究才被考虑。共识别出了166项潜在相关研究，包括129项回顾性研究和37项综述。

3.现代外科计划（略）

4.外科的作用（略）

表1 根据SBM位置的手术入路文献综述。根据疾病部位跨学科咨询选择手术入路。

5. 组织病理学特征

一些研究表明，不同解剖部位的脑膜瘤具有不同的组织学和遗传特征(表2)，这可以提供相关预后信息，并为新的靶向治疗打开前景。

表2。颅底脑膜瘤的基因改变。

基因改变	占优的肿瘤位置	主要组织学类型
NF2	后颅底或侧颅底	纤维型，过渡型，不典型
AKT1，P13K	前颅底和中颅底	脑膜上皮型
SMO	嗅沟	脑膜上皮型^
TRAF7/KLF4	中颅底	脑膜上皮型，分泌协同发生的TRA7/KLF4
POL2RA	鞍结节	脑膜上皮型
相比同一部位的AKT1突变脑膜上皮型，SMO突变脑膜上皮型有显著较高的复发风险。

SBM主要显示的是组织分型脑膜上皮型（meningothelial histotype）,相比非颅底的脑膜瘤,它们有一个较低II / III级组织学的发生率(8.6-20%相比40%)、NF2的改变(20%相比46%),和分泌性组织学类型（secretory histotype）发生率更高(63%比37%),这是种罕见的I级变体,以瘤周脑水肿为特征。接下来，可以对SBM进一步分类,位于颅底外侧的和后头的主要以NF2缺陷为特点,而那些在前中颅底的属NF2野生型和可能有其他的突变基因,包括AKT1 PIK3CA, SMO, TRAF7, KLF4 POLR2A。具体而言，约15%的颅底脑膜瘤存在PI3K/AKT/mTOR信号通路改变，包括AKT1E17K和PIK3CA突变，与脑膜上皮型组织学类型或脑部侵袭相关。约28%位于前颅底中部的脑膜瘤，特别是位于嗅沟的脑膜瘤，由于SMO突变(L412F和W535L)而导致hedgehog通路受损，而这与AKT1突变是互相排斥的（mutually exclusive）。后者主要为脑膜上皮型组织学类型，有丝分裂指数较低，但其复发率明显高于同一部位有AKT11突变的脑膜瘤。据报道，中颅底脑膜瘤(分别为2.1% - 24%和8.6% - 11.8%)中存在TRAF7和KLF4K409Q突变，这两种突变同时发生在分泌性脑膜瘤中，并可能与AKT1突变共存。最后，还有一组独特的颅底脑膜瘤，起源于鞍结节，具有脑膜上皮型组织学类型，其特征是POLR2A突变，该突变编码聚合酶RNA II (DNA定向)多肽a的催化亚基（encodes for the catalytic subunit of Polymerase RNA II (DNA directed) polypeptide A）。

6.  放射治疗

6.1. 分割放射治疗

无论是再不完全切除术后或是肿瘤进展后，经常对良性SBM使用以 30 - 33次分割照射50 - 55 Gy的剂量的术后放射治疗(RT)。常规放疗和3D适形放疗的10年局部控制率为75 - 90%(表3)，与完全切除术后的观察结果相当，优于单独次全切除术。在接受术后放疗或肿瘤复发/再生的患者中也观察到类似的肿瘤控制情况。

报告的包括发生神经系统和内分泌的不良事件等与治疗相关的毒性相对较低，(表3)。在受照射的SBM患者中表现为视力下降或视野缺损的放射性视神经病变的发生率不到5%。在接受常规分割每天1.8 - 2.0 Gy不超过54 Gy的辐射剂量的患者中，已报告的包括动眼神经、滑车神经,外展神经,三叉神经的V1和V2分支等穿过海绵窦的颅神经障碍,的发生率在1-4%。同样，低于60Gy剂量的放射性坏死风险仍属例外（remains exceptional）。据报道，高达20%的患者存在垂体功能低下，大SBM侵袭垂体蝶鞍的风险较高。偶有报道，神经认知功能障碍，特别是短期记忆障碍见于放疗后的大脑膜瘤患者。

在手术切除II级和III级脑膜瘤后，通常推荐术后分割放疗，剂量为59.4Gy，每次分割照射1.8戈瑞，33次。合作组研究RTOG 0539和EORTC 22042支持WHO II级脑膜瘤次全切除术后的患者和III级脑膜瘤任何切除术范围的患者早期进行术后放疗的作用。然而，在完全手术切除后，放疗在生存和局部肿瘤控制方面的好处仍然是一个有争议的问题。最近结束的ROAM/EORTC随机试验将阐明辅助放疗在降低不典型脑膜瘤完全手术切除术后肿瘤复发风险中的作用。

表3。部分发表的常规分割放疗良性SBM的研究概要。

在过去的几十年里，放疗技术在涉及放疗的所有步骤中都取得了进步，在靶点勾画、治疗计划过程和实施的准确性等方面都有所提高。现代放射技术，包括分割立体定向放射治疗(fSRT)、调强放射治疗(IMRT)和容积调强弧治疗(VMAT)，与适形放射治疗相比，能更精确的治疗，同时减少周围敏感的大脑结构的辐射暴露。表3显示了使用fSRT或IMRT的部分研究系列的概要。中位随访时间为42-107个月，报告的精算中位5年局部控制率为93 - 100%，精算中位10年年局部控制率为91.5 - 100%。

fSRT后有14-44%的患者出现临床神经系统改善，有可接受的晚期明显毒性（acceptable late significant toxicity）。当剂量为50 - 55Gy(1.8-2.0Gy/分割)时，不到15%的患者出现垂体激素缺乏。不到3-4%的患者有视神经病变或其他颅脑障碍的报道。对于接受常规分割放疗的患者，预后因素分析显示肿瘤大小是肿瘤控制的预测因子。Connell等在54例接受常规放疗的SBM患者中观察到大于5cm的病变的5年肿瘤控制率为93%，小于5cm的病变5年肿瘤控制率为40%；其他人也报道了类似的结果。在一些(但不是所有)研究中，早期术后放疗或肿瘤进展期患者的临床结果相似。关于辐射剂量，没有报道在50 - 54Gy或>54Gy的剂量后的结果差异。

此外，很少有研究比较SRS和fSRT在治疗SBM中的疗效。在一个大的回顾性研究中，三个德国中心的927例脑膜瘤患者接受SRS治疗(中位剂量,13 Gy)或fSRT(中位剂量,54 Gy / 30分割)治疗。Combs等报道5年局部控制率92%和10年局部控制率86%,在技术之间没有区别。在接受fSRT治疗的患者中，54 Gy和57.6 Gy之间没有差异。SRS或fSRT治疗后的副作用均低于5%，没有任何严重的与治疗相关的并发症。在另一组51例接受fSRT治疗和77例接受SRS治疗的SBM患者中，Torres等显示，中位随访24个月的患者肿瘤控制率为97%，中位随访40个月患者的肿瘤控制率为90%。在5%接受SRS治疗的患者中和的5.2%接受fSRT治疗的患者中观察到晚期毒性。

一些回顾性研究报道使用大分割SRT治疗SBM，如表4所示。在包括337例患者的6项研究中，使用3-5次分割照射21-25 Gy的剂量，观察到的5年局部控制率为93-95%，报告的颅神经毒性小于5%。Marchetti等在有168例接受射波刀大分割 SRT治疗的患者的大型回顾性系列研究中，显示5年的局部控制率为95%，毒性率为3.7%,在一些其他使用射波刀或直线加速器技术的研究中观察到类似的结果。Nguyen等对大分割SRT治疗颅内脑膜瘤的临床结果进行了系统综述，其中包括2004年至2016年发表的包括630例患者的14项研究，报告的粗算控制率为90-100%，中位晚期毒性发生率约为10%。

基于几项回顾性研究，大分割SRT可能是单次分割立体定向放射外科治疗SBM 的替代方案，特别是对于那些靠近视神经器官的患者。关于发生放射性视神经的病变，对视神经器官的最大点剂量为12Gy(一次分割)、20Gy(三次分割)和25Gy(五次分割)，观察到类似的风险为1%。

在过去的几十年里，质子束放疗被广泛应用于颅底肿瘤患者，与3D适形放疗和IMRT相比，质子束放疗能更好地覆盖靶区，同时保留周围的关键结构，尤其是在大而不规则的病变中。一些质子束治疗SBM的研究显示，无论是常规分割还是大分割，5年局部肿瘤控制率为85-100%，这与光子照射后观察到的结果一致。使用剂量的56 Gy,在包括136例患者的三个研究中报告的长期副作用发生率为9 - 59%(表3)。在一个44例患者的小的前瞻性研究中随机接受55.8 Gy和63.0 Gy(相对生物有效性,relative biological effectivenessRBE)作为分割质子-光子（proton-photon） RT的结合进行照射,Sanford等显示10年局部控制率为98%，15年的局部控制率为90%。中位随访时间为17年，26例(59%)患者发生2级或更高的晚期毒性，其中9例(20%)发生脑血管意外。目前，质子束治疗在疗效和毒性方面优于先进的光子技术，但仍有待证实。

总之，分割放疗是一种安全有效的治疗良性SRS患者的技术，与SRS后获得的长期局部控制相一致。应根据肿瘤的大小和部位选择合适的手术方法。在临床实践中，应避免8 10 Gy的单次剂量照射视神经器官，以限制放射性视神经病变的风险。这意味着SRS通常适用于与视觉器官距离不近(超过2毫米)的相对较小的SBM的患者，而对于毗邻视交叉的肿瘤，使用光子或质子的分割方案更为可取。对于广泛累及视觉器官的较大肿瘤，常规分割放疗比大分割放疗更为可取。

6.2.放射外科治疗

6.2.1.概述

目前，SRS已被广泛接受为特定病例中可替代显微手术的可靠方法，特别是在老年人和危重部位的肿瘤中，可降低手术后的死亡率、并发症发生率和复发。越来越多使用次全切除术联合术后SRS的方法。

颅神经的保护是极其重要的，在这种临床情况下，SBM代表了这一现象的里程碑。

在过去的十年中，由于引入了创新的“体积分期(volume staging)”和“大分割（hypo-fractionated）”照射技术和模式，越来越多的接近(如前视路、脑干等)关键脑结构的SBM越来越频繁的接受SRS治疗。

因此，如果针对适当的适应证，特别是考虑到肿瘤体积和细胞分级SRS具有良好的有效性和安全性，描述了精算5年无进展生存率(PFS)和局部肿瘤控制率(LTR)为86.2-97.9%，后遗症发生率非常低。

6.2.2.后颅窝

众所周知，后颅窝有一些独特的解剖特征，导致肿块占位效应的空间很小。因此，对外科和放射外科特征的态度是特殊的。在文献中，尽管手术取得了巨大的进展，但手术仍导致死亡率和并发症发生率(在各种研究中从40%到96%不等)，并可能导致次全切除后的复发。即使在有明显肿块占位效应的患者中，切除仍然是A级选择，强烈推荐术后多模式方法。最近的一些论文甚至提出了保守的次全切除术可以减轻肿块占位效应，避免神经损伤，对残留部分采用SRS[治疗。此外，由于MRI的可用性和普遍性，后颅窝脑膜瘤在早期生长阶段被发现。这些通常是无症状的或伴有轻微症状。SRS治疗对术后复发和新诊断的小的无症状脑膜瘤后有高肿瘤控制率已被证明，无进展生存率大于90%。文献中描述的失败的预后因素包括年龄大于65岁、既往放疗史和肿瘤体积增加。

此外，放射外科治疗后神经功能恶化的预测因素可能包括肿瘤体积大、斜坡位置或桥小脑角(相对于幕或枕骨大孔)，但这些因素之间的统计学关系较低。相反，放射手术后3年的肿瘤缩小和剂量> 16gy已被证明是积极的预后因素。

6.2.3.WHO II级和III级

SRS对WHO II级脑膜瘤的疗效要小得多。报告的5年和10年LTC局部控制率要低得多(分别为49-77%和0-24%)。在过去的几年里，这些结果导致分割放疗被提倡作为这些肿瘤的辅助治疗或挽救性治疗。

然而，如果我们考虑最近的文献，SRS被证明对活检证实的WHO II级脑膜瘤是安全有效的。对小的残留或小的手术瘤床上，STR治疗后辅助SRS治疗可带来与辅助RT相同的长期局部控制率（LTC）。

最后，在SRS治疗不典型脑膜瘤（MNs）中，如果可能的话，应建议使用与放射治疗恶性肿瘤相似的较高的剂量。

6.2.4。结合显微外科-SRS治疗（MS -SRS）的方法

“显微外科-SRS联合方法（combined Microsurgical-SRS approach）”包括有意（deliberate）进行次全手术切除，在关键结构附近留下残余，然后进行SRS治疗。部分切除，由于位置与神经血管结构紧密吻合，导致肿瘤复发增加。因此，对于不典型或间变性脑膜瘤，在手术减瘤后，总是要考虑进行放射外科治疗。对于累及颅底海绵窦或/和Meckel腔的患者，完整的手术切除可能是不可靠的，或非常危险的。常见的手术策略包括切除最大部分的肿瘤，然后对残留部分进行SRS治疗，特别是如果位置重要。如今，对于不完全切除的1级的脑膜瘤患者，术后早期通常进行放射外科治疗。MS - SRS联合策略已被证明在SBM患者中特别有价值，在一些中心，这种策略是在术前由患者决定的。另一方面，一些研究报道采取“等待和扫描”策略，未予治疗的残留肿瘤的进展。

因此，在手术残留的情况下，早期SRS可以计划在1级和2级MNs中进行，以避免复发。

6.2.5。长期随访

事实上，许多研究描述了极好的短期至中期结果，5年和10年局部肿瘤控制率（LTR）分别为86%至100%和69%至97%。Kondziolka等发表了一项关于采用GK (gamma-Kinife) SRS治疗脑膜瘤患者的回顾性研究(其中70%位于颅底，97%为WHO I级或具有良性MN典型影像学特征)。整体LTC率为91%。SRS后10年和20年。靶向肿瘤免于肿瘤进展的精算率在这两个时间点均为85.3+ 2.9%。

另一个有争议的问题是，对进行SRS治疗SBM后可能产生永久性严重副作用的长期风险。

最近，McClelland等提出了一项关于SRS后卒中风险的广泛性分析结果。对共有1431例患者进行中位/平均随访期75 - 144个月的随访，其中24例患者在SRS治疗后发生卒中，卒中率为1.7%。该风险被证明比分割质子-光子RT后的风险低12倍，与一般人群的预期风险相当。因此，SRS似乎与观察结果具有相同的卒中风险。

最近，Talacchi等人发表了一篇对170例海绵窦脑膜瘤采用伽玛刀（GK） SRS治疗并随访至少10年的回顾性分析。SRS治疗后15年的LTC率为89%。147例(86.5%)患者的神经系统状况稳定或改善，与肿瘤缩小无关。WHO I级和II级组织学(p = 0.019)被证实是LTC的唯一独立变量。

总的来说，这些对SRS所治疗的SBM进行长期观察的研究得出的结论是，SRS治疗后，维持超过10年的时间间隔的长期LTC率。

7. 全身系统治疗的作用

对于脑膜瘤疾病复发，如果不能考虑手术或放射治疗，则应考虑全身系统性治疗。由于病例少，且缺乏前瞻性数据，在文献中几乎没有证据支持系统性治疗。然而，对这种类型肿瘤的分子和遗传学方面的更多知识带来了新的系统性治疗策略的实验。羟基脲（Hydroxyurea）是在这种情况下研究最多的药物:一些回顾性研究的结果似乎是有限的，并有矛盾的结果。意大利的一项随机研究分析了羟基脲与或不与伊马替尼（imatinib）治疗复发性或进展性脑膜瘤的相关性:虽然入组的患者数量较少，但单独使用羟基脲的治疗组表现出更活跃的趋势。在一项小型前瞻性研究中，也评估了在手术后增加系统治疗作为辅助治疗的可能性，该研究招募了14例患者，在手术和放疗后使用环磷酰胺、阿霉素和长春新碱（cyclophosphamide, adriamycin and vincristine）治疗；该方法分别在3例和11例患者中显示中度疗效，部分缓解和疾病稳定，获得中位总生存期(OS) 5.3年(95% CI, 2.6-7.6)和无进展生存期4.6年(95% CI, 2.2-7.1)。关于脑膜瘤中孕激素受体的高表达，一些激素制剂已被研究为可能的全身治疗:在一项II期研究中，他莫昔芬（tamoxifen）治疗不可切除和难治性脑膜瘤获得了离散的（discrete）疾病控制率，而在一项较大的、随机的III期研究(SWOG S9005)[150]中，与单纯安慰剂相比，在总体生存率方面，抗孕激素药物米非司酮（mifepristone）显示没有显著获益。临床研究中评估的另一种治疗方法是使用生长抑素类似物;在一项小型研究中，这些药物在10/16例接受治疗的患者中显示出中度活性，而在另一项前瞻性II期研究中，除了疾病稳定性的最佳反应外，没有发现活性方面的益处。最近的一项研究评估了奥曲肽与mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)在不适合进一步手术/放疗的复发或复发脑膜瘤中的相关性。入组患者接受了奥曲肽(30mg /d，第1天)和依维莫司(10mg/d，第1-28天)，研究的主要终点为6个月无进展生存率（6mPFS）；共纳入20例患者，其中2例为WHO I级脑膜瘤，10例为WHO II级脑膜瘤，8例为WHOIII级脑膜瘤(4例患者存在NF2种系突变)。6mPFS为55% (95%CI 31.3%-73.5%)。观察到78%的患者在3个月时肿瘤生长速度下降>50%。脑膜瘤中促血管生成因子的高表达(high expression of pro-angiogenic factors)导致了可能的抗血管生成治疗的研究:在第二阶段的研究中,对II级和III级脑膜瘤患者，评估VEGFR（血管内皮生长因子受体）和PDGFR（血小板衍生生长因子受体）多重激酶（multi-kinase）抑制剂舒尼替尼（sunitibnib）的疗效,报告的PFS为5.2个月(95%CI  2.8 - 8.3),中位总体生存期（OS ）24.6个月(95% CI 16.5 - 38.4)和6 m-PFS率为42%。在另一项回顾性研究中，评估了贝伐单抗(一种针对血管内皮生长因子VEGF的单克隆抗体)的作用，显示在高级别脑膜瘤中6M-PFS为43.8% (95%CI, 15.7 -69.1)。在进一步的II期研究中，对40例WHO I级III级脑膜瘤患者测试贝伐珠单抗，结果显示，仅5%的不典型脑膜瘤有部分应答(PR)，而对治疗最佳应答率和疾病稳定率(SD)分别为100%、85%和82%。采用贝伐珠单抗联合治疗，特别是在一项II期研究中，贝伐珠单抗联合mTOR通路抑制剂依维莫司(everolimus)用于WHOI级-III级进展性/难治性脑膜瘤;该研究表明，在17例入组患者中，有15例(88%)患者的最佳反应是联合用药下导致疾病稳定(SD)，其中6例患者的病情稳定期>12个月。中位无进展生存期为22个月(95% CI 4.5-26.8)， II级-III级脑膜瘤患者(22个月)优于I级肿瘤患者(17.5个月)。

最近的一项综合文献综述最终得出结论，鉴于缺乏改善生存期和相关毒性的临床证据，应谨慎使用贝伐单抗并单独评估。其他酪氨酸激酶抑制剂已被评估为进展性脑膜瘤患者的可能治疗方法:Vatalanib（瓦拉他尼），一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在WHOII级和III级脑膜瘤患者中进行了II期研究。本研究显示，在II级和III级脑膜瘤中，6个月的无进展生存率（6m-PFS）分别为64%和37.5%，II级脑膜瘤的中位无进展生存期（PFS分）别为6.5个月和3.6个月。II级患者和III级组织学患者的中位总体生存期（OS）分别为26个月和23个月。

对脑膜瘤的分子和遗传方面的更好的理解带来了一些个体化治疗的试验的发展:在突变的SMO/PTCH1脑膜瘤中，(用于治疗基底细胞癌的Hedgehog信号通路抑制剂)Vismodegib与FAK黏附激酶抑制剂(GSK2256098SMO)相关的II期临床试验(NCT02523014)正在进行。脑膜瘤是诊断为神经纤维瘤病(NF) 2型的患者中第二常见的肿瘤;在这些患者中，NF2表达的缺失与mTOR通路的激活有关。

Virtusertib是一种双mTORC1/mTORC2抑制剂，在一项II期试验中对18例患者进行了评估;NF2脑膜瘤和神经鞘瘤的客观缓解率为5 - 10%。值得注意的是，Trabectedin（曲贝替定），一种生物碱类抗肿瘤药物，已被批准用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌，在II期EORTC 1320试验中，在接受手术和放疗后的WHO II级或III级脑膜瘤成人患者中进行了测试。与当地护理标准相比，PFS和OS并没有得到更大的改善。

由于免疫治疗在某些类型的肿瘤中获得了良好的结果，一些正在进行的试验也在测试纳武单抗（nivolumab ）(NCT02648997)和派姆单抗（pembrolizumab） (NCT03016091;NCT03279692)在复发高级别脑膜瘤患者中的疗效。

8. 当前的思考和未来的展望

在大多数情况下，颅内脑膜瘤可以被认为是良性病变。然而，10年肿瘤复发率为10- 32%，手术死亡率可达14.3%。

总之，SBM的治疗依赖于多学科的方法。一线治疗包括手术治疗有症状的SBM，然后(在部分中)再行fSRT或SRS。

根据不同的临床、放射影像、手术及组织学因素，对患者进行个体化治疗。图3提供了SBM多学科管理当前进展的概述。

图3。SBM中标准治疗选项的工作流程。当选择等待和观察的方法时，每6个月进行一次MRI。如果患者无症状，5年后每年进行MRI检查。对于WHO III级SBM, 对所有级别的手术切除推荐应用fSRT。WHO，世界卫生组织;fSRT，分割立体定向放射治疗;SRS,立体定向放射外科治疗。

目前的文献表明SRS和fSRT是一种安全有效的治疗方案，在某些患者中可作为手术替代方案，并根据组织学分级和切除程度作为术后辅助补充治疗（as adjuvant post-operative complementary treatment）。具体来说，II级脑膜瘤代表了一组具有不同临床行为的高度异质性的患者，目前仍缺乏术后治疗指南。

到目前为止，已经开发了包括免疫疗法在内的替代药物，但没有一种药物显示出有显著的疗效。未来的临床试验，根据分子特征设计，可以定义一个新的治疗分类。对具有不同临床行为的脑膜瘤亚群，基于NF2、AKT、SMO、TRAF7状态进行脑膜瘤分子特征检测，从而为新的脑膜瘤分类奠定基础。最近，脑膜瘤的甲基化特征似乎可以非常准确地预测肿瘤行为;例如，嗅沟脑膜瘤的复发风险与SMO突变显著相关。后一种突变可以被特定的分子靶向。

在放疗方面，未来的临床试验应根据分子行为确定适当的剂量方案(采取高剂量或低剂量进行初始主要的或辅助治疗)。此外，在SBM(进袭性组织学、进展性或复发性病变)治疗中应整合质子治疗，特别是对周围健康脑组织(即视神经和脑干)的低剂量治疗。

虽然仍处于起步阶段，但这些互补的分子观点整合到分类中，可能与创新和个性化治疗方法相关。

9. 结论

在SBM的手术计划和管理中，了解病理解剖和进行术前解剖放射学评估是至关重要的。

考虑到SBM手术的技术挑战性，越来越多的人认为多模式治疗，结合放射外科和放疗，可以获得满意的功能结果和肿瘤控制。技术、基因组学和放射影像组学的进步可能导致肿瘤生物学的增强分析（enhanced profiling），并根据精准医学的原则进一步细化治疗。

鉴于所有这些创新，SBM管理必须采用专门的多学科方法，为卓越中心铺平道路，确保足够的工作量和适当的技术资源（nsuring an adequate workload and appropriate technological resources）。

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