诺奖获得者PNAS再发新文！解读新型病原体是如何诱发结直肠癌发生的？
日前，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究在乳制品和牛血清中发现了一种名为BMMFs(Bovine Meat and Milk Factors，牛肉和牛奶因子)的新型感染因子，其或在结直肠癌发生过程中扮演关键角色。
研究人员在结直肠癌患者机体中靠近肿瘤的位点检测到了这种新型病原体，而且研究结果表明，BMMFs能够诱发局部慢性炎症，其或会通过活性氧分子引起突变从而长期促进癌症发生。相比无肿瘤个体机体的肠组织而言，恶性肠肿瘤附近的BMMFs和炎性标志物明显更容易被检测到。
几年前，研究人员Ethel-Michele de Villiers等人在乳制品和牛血清中发现了一种新形式的传染性因子，其是一种环状的DNA元件，与某些细菌质粒的序列存在较大的相似性，遂研究人员将其命名为牛肉和牛奶因子（BMMFs）。在验证假设的同时，研究人员还追踪了这些传染性因子。基于流行病学的观察，诺奖得主zur Hausen曾推测，摄入牛肉或乳制品或与结直肠癌的发生存在一定的关联。他表示，在我们看来，一种从欧洲家牛传播给人类的传染性因子或与人类结直肠癌的发生有关。
同时研究人员还从乳制品中分离出了一百多种不同的病原体，BMMFs能在人类细胞中繁殖，而且会产生名为Rep的蛋白质产物，它们正需要这些蛋白质来繁殖，那么其是如何诱发人类结直肠癌的发生的呢？文章中，研究人员Timo Bund利用来自结直肠癌患者的组织样本和健康的肠道组织样本进行分析，同时还使用了针对Rep的蛋白来进行研究，最后他们在16份结直肠癌组织样本中的15份样本中检测到了BMMFs的存在。
让研究人员惊讶的是，利用这些抗体对组织切片进行染色后，他们发现，并非癌细胞本身含有Rep蛋白，而是肿瘤附近的细胞中含有Rep蛋白，尤其是在肠道粘膜下的结缔组织层—固有层中和肠隐窝附近，抗体就能够检测到Rep蛋白，从这些Rep阳性的细胞中，研究人员还能分离出与来自牛奶样本中分离的病原体密切相关的BMMF DNA片段信息。
于是研究人员推测，BMMFs很有可能会诱发肠道组织出现慢性炎性过程，诱发炎症的其中一种指示就是促炎性巨噬细胞的存在。事实上，这些炎性细胞是在肿瘤附近被发现的。有趣的是，Rep蛋白和巨噬细胞标记物CD68的信号几乎是一致的，因此，Rep蛋白或许存在于巨噬细胞周围或巨噬细胞内。但BMMFs的存在以及相关的慢性炎症真的与结直肠癌的发生有关吗？
为了一探究竟，研究人员寻找了结直肠癌样本中的Rep/CD68组合信号，并将其与一组年轻的无癌参与者机体的结直肠组织样本进行比较；在癌症患者中，肿瘤环境中7.3%的肠道细胞对于Rep/CD68组合信号呈现阳性，而在对照组的肠道细胞中，这一数字明显较低，仅为1.7%。
图片来源：Wikipedia/CC BY-SA 3.0
炎性过程的另一个指示就是活性氧水平的升高，研究人员在Rep阳性细胞的环境中检测到了这一标志，诸如此类活性氧自由基能促进遗传突变的发生。研究者Harald zur Hausen解释道，炎症尤其会定位在肠隐窝附近，这些管状空腔是肠道干细胞的栖息地，肠道干细胞主要负责肠黏膜的不断再生，其会持续产生大量祖细胞，祖细胞进而快速分裂且会受到促进突变的影响。积累的突变越多，基因受损的风险也就越大，这或许就会导致细胞生长失控。众所周知，慢性炎症会诱发癌症，而一个众所周知的例子就是丙肝病毒会诱发慢性丙肝，进而导致肝癌的发生及发展。
研究者zur Hausen说道，我们将BMMFs视为一种间接的致癌物，其可能会对肠粘膜上分裂的细胞进行作用数十年，我们推测，BMMFs的感染通常发生在机体生命早期，大约是在断奶前后。本文研究结果也支持了科学家们的假设，即摄入牛奶和牛肉或与机体结直肠癌发生直接相关，同时也为后期开发新型预防性策略提供了一定的可能性。
最后研究者解释道，比如早期进行BMMFs的检测或能帮助识别出癌症患病风险的个体，而且这些个体也应该及时进一步寻求结直肠癌的筛查。
参考资料：
【1】Timo Bund， Ekaterina Nikitina， Deblina Chakraborty， et al. Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions， PNAS March 23， 2021 118 (12) e2025830118；doi：10.1073/pnas.2025830118
【2】How novel pathogens may cause the development of colorectal cancer
by German Cancer Research Center