广谱抗癌药总生存期翻4倍！靶向NTRK融合突变，通吃全部实体瘤！
虽然受疫情影响，但是一年一度的肿瘤学盛会AACR（美国癌症研究协会）年会在2020年4月末如期召开，只是改为线上会议（4月27日-28日）。
在本次大会上，MD安德森癌症中心David S Hong博士公布了已经上市两年多的广谱抗癌药拉罗替尼的更新数据，给全球实体瘤患者带来了更大的希望。
对3项I/II期临床试验（LOXO-TRK-14001研究、SCOUT研究和NAVIGATE研究）的综合分析结果显示，针对晚期癌症、且NTRK基因融合突变的成人和儿科患者，无论哪种癌症类型，广谱抗癌靶向治疗药larotrectinib（ 拉罗替尼）的总缓解率均为79％，中位总生存期为44.4个月。
也就是说，用尽标准方案的晚期癌症患者，还有近4年多的生存期！！
相比之下，那些非NTRK基因融合突变的患者，其中位总生存期仅为10.7个月，应答率仅为1％。由此可见，NTRK融合突变的患者比非NTRK基因融合突变的患者的生存期多了4倍多。
客观缓解率：79% vs 1%
这3个临床试验，共入组了159例NTRK融合突变的实体瘤患者，年龄从1个月以下到84岁以上。常见的肿瘤类型是软组织肉瘤（44％）、甲状腺癌（16％）、唾液腺癌（13％）和肺癌（8％）。在需要的情况下，这些患者以前接受过标准疗法。
入组后，以胶囊或液体制剂的形式连续28天服用拉罗替尼，大多数成年人每天两次服用100毫克，大多数儿科患者每天两次服用100毫克/平方米。主要终点是研究者评估的客观反应率。
根据研究者评估，有121例患者获得了客观缓解（79%），其中24例（16％）获得完全缓解，19名患者（12％）病情稳定。使用larotrectinib（拉罗替尼）治疗这些患者具有明显的益处。
102名成年患者中74名（73%）和51名儿科患者中47名（92％）获得客观缓解，有80％的患者在12个月评估时仍在应答中。中位无进展生存期为28.3个月，12个月无进展生存率为67％。中位中位总生存期为44.4个月，12个月总生存率为88％。
持续时间、无进展生存期和总生存期对比
2020年AACR年会上公布这次数据的重点是，拉罗替尼对于NTRK融合突变的患者有效，没有该突变的患者效果很差。
全面了解NTRK融合突变
NTRK基因融合属于染色体改变，其结果会产生构象激活的异常TRK融合蛋白，其作用为肿瘤驱动因子，在肿瘤细胞系中可促进肿瘤细胞的增殖和存活。
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别代表染色体上三个不同的基因位点，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。任何一个位点的基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。
NTRK融合突变的发展史
NTRK发现于1982年，在结肠癌患者中。然而，NTRK基因融合的生理学特性经历了几十年才得以解决。癌症的驱动基因发生的类型有点突变、插入或缺失、拷贝数扩增和融合四类。
在蛋白质激酶域中，通常会出现NTRK点突变，但没有发现其生物学意义，与拉罗替尼靶向治疗没有关系。NTRK拷贝数扩增比较罕见，也没有证据表明与靶向治疗相关。专家强调，TRK抑制剂应仅考虑用于NTRK基因融合突变的患者，而不是那些具有点突变或拷贝数扩增的患者。所以，拉罗替尼用药适应症是NTRK融合突变。
NTRK融合癌可以发生在人体的任何部位，可以出现在所有实体肿瘤中。在唾液腺肿瘤、胆管肿瘤、肉瘤和甲状腺癌，特别是转移性甲状腺疾病中，NTRK基因融合的出现频率增加。NTRK基因在一些罕见肿瘤中却是常客，包括婴儿纤维肉瘤和乳腺分泌性癌。
NTRK基因融合突变可在至少25种癌症中表达
阑尾腺癌
星形细胞瘤
低级脑神经胶质瘤
乳腺癌
结肠直肠癌
先天性纤维肉瘤
胃肠道间质瘤
成胶质细胞瘤
头颈部鳞状细胞癌
肝内胆管癌
大细胞神经内分泌瘤
肺腺癌
乳腺类似物分泌性癌
非小细胞肺癌
胰腺癌
甲状腺乳头状癌
小儿神经胶质瘤
Ph样急性淋巴细胞白血病
肉瘤
分泌性乳腺癌
皮肤黑色素瘤类
甲状腺癌等
NTRK融合突变如何检测？
癌症专家们认为，所有IV期癌症的患者都应接受广泛的基因检测，以确定他们可能具有哪些可行的生物标志物，以获得靶向治疗的机会。治疗时机很重要，通常情况，在诊断时或者发现是复发或者转移性癌症时就要进行。
另外，患者的肿瘤特征会随着时间和治疗的推移而发生变化，特别是经历不同周期及不同方案的治疗时。因此，在重新测试时可以发现未观察到的可操作突变。同时，肿瘤具有强烈的异质性，如果能取活检进行基因检测一定要多取些组织，以保证检测结果的准确性。
虽然每次癌症复发或者耐药时进行新的活组织基因检测是理想的，但这并非所有患者都是可行的。对于某些癌症患者，如果可以的话，肯定会尝试进行新的活组织检查。但是，无法获得新的组织标本又没有检测过的患者，可以在先前的活检标本上运行。
对于不能进行活组织检查且可能会有基因突变的肿瘤患者，可考虑进行液体活检，即抽血检测。
NTRK融合突变，两大广谱抗癌药获批
NO.1 拉罗替尼
2018年11月27日，美国食品和药物管理局（FDA）批准口服TRK抑制剂Larotrectinib（商品名为Vitrakvi®），用于治疗无已知耐药突变的，广泛转移或局部手术治疗效果不好的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。
目前，Larotrectinib已经在美国市场提供成人和儿童患者提供口服胶囊和溶液两种剂型。
NO.2 恩曲替尼
2019年8月，Entrectinib（恩曲替尼）获得FDA批准，用于治疗成人和儿科患者的NTRK融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤，这些患者在既往治疗后进展或无可接受的标准治疗。2019年6月，在日本被批准用于治疗成人和儿童NTRK融合阳性的晚期复发性实体瘤患者。
检出NTRK融合突变，就等于获得免死金牌！
对于肿瘤患者而言，如果一线治疗效果不佳，那么二线治疗有效率会更低，这也是为何癌症难治的原因。而在临床试验中，1/3的患者是处于3线或更后线的治疗，想象一下，经历了这么多次的治疗耐药和失败，患者及家属肯定已经沮丧到极点。
所以，对于那些可能到达4线或者更多其他治疗的患者，NTRK抑制剂对所有类型肿瘤患者来说，都有75%以上的应答率。所以，NTRK融合突变真的是癌症患者的“金券”，手持“金券”真的能跨进长期生存的行列！所以，还是那句话，有条件的癌症患者千万不要错过NTRK融合基因检测！
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