Nature 子刊：科学家研发出可改善心脏功能和组织修复的心脏外膜装置

心力衰竭（HF）是心血管疾病的终末期，在全球范围内占大量发病率和死亡率。尽管有几种治疗策略，包括药理治疗，左心室（LV）辅助设备，人工心脏和心脏移植，但心肌梗死（MI）后HF的进展仍是根本不可逆的。心脏修复是对缺血性心肌细胞坏死的保护性反应，包括LV重塑，血运重建和伤口愈合。因此，对修复过程的治疗性调节有望为预防心衰和改善患者预后提供希望。尽管在MI后进行心脏修复的技术有所进步，但仍需要开发新的综合治疗方法。

基于此，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科赵强教授带领团队，设计了一种可灌注的多功能心外膜装置（PerMed），该装置由可生物降解的弹性贴片（BEP），可渗透的分层微通道网络（PHM）和能够从皮下植入泵中输送治疗剂的系统组成。BEP植入心外膜后，旨在为心室重构提供机械提示，而PHM旨在促进血管生成并允许修复细胞浸润。在心肌梗死的大鼠模型中，PerMed的植入改善了心室功能。与泵连接后，PerMed可使血小板源性生长因子BB有针对性，持续稳定地释放，与没有泵的设备相比，增强了心脏修复的功效。相关研究成果以“A perfusable, multifunctional epicardial device improves cardiac function and tissue repair”为题在线发表在《Nature Medicine》杂志上。

研究人员比较了以下各组随时间的存活和心脏功能：1）假对照，2）MI（未治疗），3）PerMed（PCL），4）PerMed（PGS）和5）PerMed（PGS / PCL）组。首先，与MI组相比，PerMed（PGS）和PerMed（PGS / PCL）而不是PerMed（PCL）的存活率提高了。在PerMed（PCL）和PerMed（PGS）组中，LVEF和左心室分数缩短（LVFS）随时间趋于下降，而在MI组中LVEF和左心室分数缩短（LVFS）随时间趋于下降，但在PerMed（PGS / PCL）组中，LVEF和左心室分数缩短（LVFS）随时间而逐渐增加。心脏磁共振成像（cMRI）显示，由LVEDD和LV舒张末期容积（LVEDV）确定的LV扩张在PerMed（PCL）和PerMed（PGS）组中得到了中等程度的预防，而在PerMed（PGS）中得到了显着的预防/ PCL）组与MI组相比。此外，压力-容积环路结果表明，PerMed（PGS / PCL）可以改善心室代偿性肥大和扩张。接下来，通过正电子发射断层扫描（PET）评估心肌细胞的生存能力显示，与之相比，PerMed（PGS / PCL）组的标准摄取值（SUV）显着增加，而PerMed（PCL）和PerMed（PGS）组的适度增加MI组。以上研究结果表明PerMed植入改善心室功能并限制MI后不良的左室重塑。

接下来，研究人员评估了PerMed对左心室重塑的作用。首先，PET结果显示PerMed（PGS / PCL）组的总梗死面积比其他组小。其次，与其他组相比，PerMed（PGS / PCL）组的Masson三色染色显示纤维化组织面积减少（和左室壁厚度增加。在心尖和中部区域对左心室径向应变（LV E rr）和周向应变（LV E cc）进行了区域评估。区域分析显示，与其他组相比，PerMed（PGS / PCL）组在第28天的LV E rr和LV E cc恢复显着。尽管在PerMed（PCL）和PerMed（PGS）组中这些因素略有恢复，但与MI组相比未观察到显着差异。左室收缩末期壁增厚（LVWT）的区域分析得出了相似的结果。此外，研究人员还根据拉普拉斯定律评估了区域壁应力。第28天，PerMed（PGS / PCL）组的IZ和BZ壁应力均比其他组低得多，而PerMed（PCL）和PerMed（PGS）组的IZ和BZ均比MI组低。

进一步的免疫荧光染色显示，成肌纤维细胞不仅侵袭了IZ，而且侵袭了PHM。与MI组相比，PerMed（PGS / PCL）组的IZ中成肌纤维细胞的数量明显多，而PerMed（PCL）和PerMed（PGS）组的肌成纤维细胞的数量则适中地增加。同样，在PerMed（PGS / PCL）组中，内部PerMed中的成肌纤维细胞数量显着增加。对α-SMA信使RNA（mRNA）的相对表达的检查显示了相似的结果。此外，研究人员还检查了M1和M2巨噬细胞的数量和分布。巨噬细胞倾向于侵入PHM和BZ。随着时间的流逝，M1巨噬细胞的数量逐渐减少，M2巨噬细胞的数量逐渐增加。值得注意的是，在第14天和第28天，所有PerMed组，尤其是PerMed（PGS / PCL）组的M2巨噬细胞数量均高于MI组。以上结果表明PerMed诱导修复细胞浸润以促进伤口愈合。

综上所述，该研究团队报告了一种新颖的，多功能的心外膜装置，称为PerMed，可对MI后的心脏修复发挥全面的治疗作用。为了建立适当的机械和生物环境，研究人员专注于PerMed的总体设计。双层结构基于BEP和PHM的各自优势。BEP具有仿生的弹性和强度，可为弱心室壁提供有效的机械提示并促进组织修复。具有分级框架，相互连接的微通道和可渗透壁的仿生脉管系统样PHM促进了包括内皮细胞，成肌纤维细胞和巨噬细胞在内的细胞的质量交换和渗透。互补设计在组织修复方面产生了全面的协同功效。尽管取得了一些令人鼓舞的结果，但这项研究仍存在一些局限性。首先，在植入后28天评估PerMed的治疗效果。因此，考虑到PerMed的生物降解作用，需要更长的随访时间来确定PerMed的长期治疗效果。尽管仅在28天内评估了心脏功能，但PerMed（PGS / PCL）可以有效地改善左室重塑。其次，尽管与MI组相比，PerMed（PCL / PGS）组的LV直径和体积减少，但这些指标仍高于假手术组，这表明应该优化PerMed（PGS / PCL） ，例如采用干细胞。第三，PerMed植入后存在心包粘连。尽管已经开发了一些商业产品，但至今尚无批准用于预防心包粘连的产品，这对于PerMed的应用是一个潜在的问题。

参考文献

1、Huang, Shixing et al. “A perfusable, multifunctional epicardial device improves cardiac function and tissue repair.” Nature medicine vol. 27,3 (2021): 480-490. doi:10.1038/s41591-021-01279-9

2、Kai, Dan et al. “Stem cell-loaded nanofibrous patch promotes the regeneration of infarcted myocardium with functional improvement in rat model.” Acta biomaterialia vol. 10,6 (2014): 2727-38. doi:10.1016/j.actbio.2014.02.030