COBRA双抗：肿瘤微环境条件激活抗体又添一员
为了克服off-tumor毒性，来自药企的科学家开始利用肿瘤微环境（如低pH，低氧，特定蛋白酶等），开发条件激活双特异性抗体。此类双特异性抗体，只有抵达肿瘤微环境才被激活，从而避免off tumor毒性，另外可以减少降解，延长半衰期，一定程度可以降低药物的使用量。
其中利用肿瘤微环境的蛋白酶是其中一个重要策略，比如生物制药小编之前文章介绍的CytomX Therapeutics公司的Probody前药技术。
本次武田收购Maverick Therapeutics获得COBRA双抗技术，则是利用肿瘤微环境的基质金属蛋白酶（MMP）。
COBRA双抗工作原理
COBRA双抗由两个半抗体组成：
一个半抗体由有活性的anti-CD3的重链单链可变区（scFv VH），通过可被MMP9酶解的linker在C端连接无活性的可变区片段(VLi)，N端连接肿瘤相关抗原抗体。
一个半抗体由有活性的anti-CD3的轻链单链可变区（scFv VL），通过可被MMP9酶解的linker在C端连接无活性的可变区片段(VHi)，N端连接肿瘤相关抗原抗体。
到了肿瘤局部，半抗体由肿瘤微环境的MMP9酶解VH与VLi，VL与VHi之间linker。暴露CD3抗体的活性片段，通过肿瘤相关抗原抗体（aTTA）识别肿瘤，CD3抗体活性片段招募T细胞并激活，发挥抗肿瘤活性。
MVC-101相关实验数据
MVC-101（EGFRXCD3）是利用COBRA抗体技术开发的第一个双特异性抗体分子，已经开始申报临床。
T细胞依赖的细胞毒性实验（T cell dependent cellular cytotoxicity ,TDCC)。
活性形式双抗（预先酶解cMVC-101和激活形成二聚体adMVC-101）具有强的肿瘤细胞（HT-29和LoVo）杀伤活性。
HT-29小鼠肿瘤模型
HT29小鼠肿瘤模型，和对照组（阴性对照MVC-NCL和无EGFR结合能力的Pro98）相比MVC-101显示出强的抗肿瘤活性。而对照组MVC-NCL和Pro98无明显抗肿瘤活性。
Off tumor毒性作用是限制抗体药物临床使用的一个重要因素，利用肿瘤微环境进行条件激活抗体开发，开始受到广泛关注。日本中外制药Chugai开发了ATP依赖抗体，将抗体药物定向到高ATP的肿瘤微环境；CytomX Therapeutics的Probody前药技术，则在肿瘤微环境肿瘤特异性酶解作用下成为活性形式；Maverick Therapeutics的COBRA技术和Probody有点类似，也是使用前药，在肿瘤微环境中特异性酶解作用下成为活性形式，目前开始进入临床试验阶段，期待后续临床结果。
1.新闻链接：https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-to-acquire-maverick-therapeutics-to-advance-t-cell-engager-therapies-for-solid-tumors-and-expand-novel-immuno-oncology-portfolio/
2.Anand Panchal et al,COBRA™: a highly potent conditionally active T cell engager engineered for the treatment of solidtumors,MABS 2020, VOL. 12, NO. 1, e1792130 (1–11 pages) （文中图片源于本篇文献）