临床超实用综述：一文读懂睡眠障碍
作为一个健康人，我们经常会关注自己的睡眠情况，昨晚我睡眠够不够、有没有做梦、今天精神又怎样、生活有没有受影响？有些人甚至成魔。不言而喻，睡眠对我们影响重大，那么每天成千上万个病人的睡眠情况怎么样？对其病情有影响吗？影响又有多大？即使不是精神科，身为主管医生的你了解吗？
为了更好的帮助临床患者康复，来自康涅狄格大学医学院心理系的 Kamath 教授针对患者的睡眠障碍做了详细描述，包括睡眠障碍发生，与原始疾病的关系，病因、诊疗等各个方面，并发表在 2015 年的 Psychiatr Clin N Am。
研究显示患者伴发睡眠障碍的发生率远高于正常人。更让人担心的是，患者经常只关注原始疾病而忽略了睡眠问题。有时，睡眠障碍是疾病症候群的一部分，具体包括：失眠、嗜睡、睡眠呼吸障碍、多动腿综合征（RLS）、周期性肢体运动障碍（PLMD）、快速眼动行为障碍及发作性睡病。
大量的报道显示癌症病人多伴有睡眠障碍。心血管疾病、神经系统疾病、呼吸障碍、肠胃系统疾病、疼痛及其他系统疾病患者伴发睡眠障碍的报道也在逐步增加。但是仍缺乏系统研究。本文将尽可能详细地介绍不同疾病患者的睡眠问题，主要以癌症患者为主，并跟据现有证据试图从病理生理学、评估及管理上提出几点建议。
DSM-5 中睡眠障碍相关部分有明显变化，淘汰了由躯体或是心理疾病引起的睡眠障碍这一亚群，原发性失眠或是嗜睡症也简化为失眠症或嗜睡症，如果伴有躯体或心理疾病需注明两者之间的关系。但相应的诊断标准并没有下降。变得更加简化、适用。这些变化突出了睡眠障碍与原始疾病的动态关系，同时也重点强调了睡眠障碍的重要性，将睡眠障碍作为一个独立的关注点，需要准确评估、处理。
常见系统疾病患者睡眠障碍
1. 癌症患者的睡眠障碍
癌症患者的睡眠情况吸引了大多数人的眼球，其流行病学、病理生理学、评估及治疗方面都有研究。越来越多的证据表明睡眠障碍明显降低了癌症病人的生活质量和社会功能，甚至增加了癌症病人的死亡率。癌症类型、不同时期、治疗情况及副作用发生程度、共病等不同，癌症患者睡眠障碍的发生率在 25%~60% 之间。
其中最常见的是失眠症。失眠可能是首发症状，或是长期存在，又或是症候群之一，平均每星期有三个晚上会失眠，表现为入睡困难或睡眠中醒觉（>30 分钟），睡眠比例下降（睡眠效率<85%），不同程度的影响日间社会功能，患者为此痛苦。失眠也成了影响癌症及其治疗的第二大生物和/或心理因素。
2. 神经系统疾病患者睡眠障碍
研究显示，多发性硬化患者睡眠障碍的发生率明显高于正常人，发生率 25%~62%。睡眠障碍是导致疲劳的最关键原因，使患者更加衰弱。睡眠效率的下降与患者疲劳程度成明显的正相关。同时睡眠障碍与患者发生抑郁、焦虑、残疾及生活质量的下降也存在相关性。患者常见的睡眠障碍包括失眠、不安腿综合征、睡眠呼吸障碍。可能与炎症及褪黑素水平紊乱有关。
癫痫，另一个伴有高睡眠障碍发生率的神经系统疾病。研究表明痉挛发作影响睡眠结构，近期一项研究结果表明，癫痫患者痉挛发作时，快速眼动期睡眠相明显缩短，而 I 期睡眠相明显增加。睡眠结构紊乱进而影响睡眠质量。
另一个可能的原因是抗癫痫药物的副作用。也有证据显示某些类型（如部分性发作）的睡眠障碍可能是疾病的固有表现。睡眠障碍影响患者生活质量及恢复能力。癫痫患者常见的睡眠障碍有失眠、睡眠呼吸障碍及周期性肢体运动障碍（PLMD）。
睡眠呼吸障碍在神经肌肉系统疾病中也很常见，如肌萎缩侧索硬化症及重症肌无力，遗传性肌肉疾病中的肌强直性营养不良，神经退行性疾病中的多系统萎缩及阿尔兹海默病。
3. 疼痛综合症患者的睡眠障碍
多种风湿病（类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、硬皮病、骨关节炎、系统性红斑狼疮及格林综合症等）合并疼痛综合症的患者都有睡眠障碍。疼痛及睡眠障碍增加了这些患者抑郁、焦虑及疲劳的危险性。中缝大核神经元调节丘脑皮层的痛觉通路，而这些神经元又受到睡眠-觉醒环路的调节。深睡眠时抑制疼痛神经元被激活，觉醒时疼痛神经元被激活。因此睡眠剥夺，尤其是快速眼动期睡眠剥夺可导致痛阈降低。
4. 其他系统疾病患者的睡眠障碍
发生心血管意外（急性心肌梗死、冠脉旁路移植术、经皮介入术）的患者恢复期时睡眠障碍发生率也高于正常人。其睡眠障碍也与患者抑郁、焦虑发生率密切相关，同时也影响患者的治疗依从性、功能恢复及心脏康复。部分肠胃疾病患者也易伴有睡眠障碍，如胃食管返流症、消化性溃疡、炎症性肠病、肠易激综合症及肝脏疾病。可能与炎症通路有关。
睡眠障碍的危险因素
发生睡眠障碍的危险因素是多方面的。包括个体倾向、急性及慢性因素。确定的生物学因素包括焦虑或情绪疾病既往史或家族史、物质依赖个人史或家族史，这都会提高患者睡眠障碍的易感性。心理或社会因素包括高应激反应、高性欲、高睡眠反应性、人际冲突等。
1. 诱发因素包括躯体或心理疾病导致睡眠-觉醒环路紊乱，如前炎性细胞活素水平升高、原有疾病的共有症状或共病等。
2. 癌症或癌症治疗中出现的心肺相关性疾病、疼痛或是疲劳症状、肠胃功能紊乱等都会诱发或加重睡眠障碍。
3. 药物的直接或间接副作用也会导致睡眠障碍，如治疗自体免疫性疾病的皮质类固醇、化疗或是生物制剂等。
4. 社会心理因素如反复住院、疾病带来的痛苦、诊疗不确定性、负性社会事件（失业）等都会加重睡眠障碍。
5. 睡眠问题持续存在以及共病症状又会导致睡眠不良行为，如认知扭曲、长期依赖药物或是乱用药。如此反复，恶性循环。
6. 某些药物突然撤药也会加剧睡眠障碍，如苯二氮卓类、非苯二氮卓类催眠药、以及包括阿片类药物、三环类抗抑郁药、抗组胺剂在类的其他中枢系统镇静药等。
7. 除此之外，医院环境因素也会加剧睡眠障碍。如医院夜间常规巡视、治疗流程、室友作息习惯、噪音、甚至房间温度等多种因素都会影响病人的睡眠。
睡眠紊乱会严重影响患者的恢复，进一步增加患者痛苦、影响其人际关系及社会功能，降低生活质量。而且，睡眠障碍带来的一系列连锁反应，包括白天疲乏、烦躁、易怒、情绪不稳、认知损害，会严重影响患者的判断能力，甚至不愿配合治疗，疾病恶化、共病率及死亡率攀升，如此恶性循环，治疗依从性大大降低，预后越来越差。
发病机制
越来越多的证据表明慢性炎症及先天免疫系统的异常激活导致包括睡眠障碍在内的一系列症候群。动物模型及人体实验研究证明选择性前炎性细胞活素系统紊乱可诱发「疾病综合症」，包括抑郁、疲乏、睡眠障碍。
当然这其中也少不了下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用，影响神经递质 5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺的生成与释放，出现一系列异常行为，包括睡眠紊乱。也有研究显示心理压力通过交感神经系统激活前炎性细胞活素及其信号通路，使症状进一步加重。
患者，尤其是癌症或心血管疾病患者，其行为并发症与体内炎症及神经内分泌紊乱存在密切联系。患者并发的疲乏、抑郁、认知损害及睡眠障碍等行为问题越多，其前炎性细胞活素水平越高、体内皮质醇节律越低平，并伴有明显的交感神经系统激活、神经递质水平紊乱。这可能提示疾病之间存在共同的病理生理机制。
睡眠障碍的筛查与评估
综上所述，多种因素诱发患者睡眠障碍。睡眠障碍可能是疾病症候群的一部分，也可能是共病症状，亦或是药物治疗的副作用。因此了解患者的原始症状及其与睡眠障碍之间的关系对评估患者的睡眠情况至关重要。持续睡眠障碍会增加患者患病的易感性，睡眠障碍的治疗不容忽视。
1. 筛查
鉴于睡眠障碍的高发病率及不良影响，需密切监测患者睡眠情况。初步识别睡眠障碍主要是访谈评估，主要围绕以下两个问题，问题 1：平均每个星期是否有 3 个或以上晚上睡眠欠佳？问题 2：睡眠问题是否影响次日生活及社会功能。也有指南推荐使用 Epworth 睡眠量表（ESS）、PROMIS 睡眠温度仪、失眠程度指数（ISI）等辅助工具。
2. 评估
初步访谈了解患者睡眠的大致情况，包括：睡眠规律、身体状况、服药情况、心理评估、有无物质依赖、饮食习惯、是否锻炼及活动强度，可以的话还需进一步了解照顾者的常规情况。访谈结合体格检查，才能更加准确的评估患者睡眠状态，以利诊疗。具体来说分两步：
第一步：了解患者睡眠的一般情况，采用失眠程度指数或是睡眠日志等随访患者两周或以上睡眠情况，需要记录的指标包括：总睡眠时间、睡眠潜伏期、睡眠效率、醒觉时间、白天休息情况、生物钟节律、日间嗜睡度、主观睡眠质量。
还需了解患者睡眠障碍对白天日常活动、生活质量、人际关系及工作的影响程度，以及患者对睡眠及睡眠障碍的认知。最后还需了解患者存在的相关危险因素，包括患病前是否已有睡眠问题、是否有物质滥用引发的睡眠障碍、心理或环境相关危险因素。当怀疑患者伴有睡眠呼吸障碍或是周期性肢体运动障碍时，需要进行多导睡眠监测及其他实验室检查进一步确认。
第二步：需要进一步评估的个体化情况。原始疾病病程及目前治疗方案、用药史、疾病及治疗对睡眠情况的影响程度。还需了解患者有无其他躯体及心理并发症（包括疼痛、抑郁、疲乏等）。并发症对睡眠障碍的影响至关重要，也是经常令人忽视的地方。
睡眠障碍管理
总的来说，患者出现睡眠障碍与正常人出现睡眠障碍后的处理原则无明显差别，但要额外注意的是患者还需要评估其原有疾病状态、并发症及用药情况，进一步分析与其睡眠情况的关系。治疗上需要多因素综合处理。
首先要处理影响患者睡眠的并发症，如疼痛、疲乏、抑郁、焦虑、恶心、气促。下一步需要解决患者已经存在的行为问题、改善生活环境，包括酒精依赖、生活压力、担心、负性认知等情况。第三步调整患者原始疾病治疗用药，尽可能调整或替换影响睡眠的药物（抗癫痫药、糖皮质激素等）。
如果经上述处理后睡眠仍得不到明显改善，说明患者可能伴有错误睡眠信念或是睡眠适应不良行为，需要我们给予矫正。对待难治者，也可以尝试物理疗法或其他方案。
1. 非药物治疗方案
对伴有睡眠障碍的患者进行睡眠卫生教育是不可缺少的治疗手段。具体包括：睡眠规律、适当锻炼（睡眠前 2~4 个小时不宜）、禁止饮酒或含咖啡因食物、睡眠 6 小时内避免刺激性活动，睡眠房间安静、舒适以及白天尽量不要睡觉。鉴于患者睡眠障碍的病因复杂，仅仅靠睡眠教育是不够的。
目前已有部分证据表明认知行为疗法（CBT）对改善睡眠障碍有明显疗效。尤其是对失眠（CBT-I），目前已初步建立癌症患者失眠认知疗法。CBT-I 包括睡眠教育、重组认知、行为策略及放松训练。
重组认知主要是改善患者对睡眠的负性想法、错误信念，改变患者的睡眠态度，让患者能够减轻焦虑，保证充足的睡眠。行为策略包括：睡眠适当限制、控制刺激源、调整睡眠行为。放松训练可以让患者更加配合治疗。
在一项关于癌症患者的随机对照研究中发现，采用认知治疗的患者睡眠明显好转，随访 6~12 月仍有明显差异。同时认知疗法对影响睡眠的相关危险因素（原有疾病的痛苦体验、并发症、药物副作用）也有一定的疗效。目前证据表明适当锻炼、补充疗法（佛法中松弛身心、瑜伽等）对改善癌症患者睡眠有一定的疗效。
2. 药物治疗方案
临床中也可适当用药改善患者睡眠障碍。但是其有效性及安全性目前还没有统一的定论。临床中用药要谨慎权衡利弊，选择药物需要详细考虑患者的身体情况、并发症、药物之间的相互作用及治疗目的。
首选既能治疗睡眠障碍，又能改善共病的药物。如米氮平可用于癌症伴有失眠、抑郁、食欲下降的患者；加巴喷丁可用于失眠伴有潮热。也可联用苯二氮卓类、非苯二氮卓类镇静药、抗组胺药及镇静性抗抑郁药。
研究表明联用认知疗法及药物的疗效明显高于单一疗法。联合治疗可减少药物治疗剂量、提高依从性、降低药物副作用，对患者适用性更高。
睡眠障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、心肺疾病之间的相互作用
睡眠不规律、倒班、阻塞性睡眠呼吸暂停症、嗜睡、失眠等在原有睡眠障碍的基础上还会出现睡眠剥夺，加重新陈代谢的压力以及心血管事件的危险性。睡眠剥夺可增加生长素的释放，增加饥饿感，摄入更多热量，增加肥胖、葡萄糖异常代谢、心血管不良事件的危险性。也有证据表明睡眠障碍影响血压、心率周期、自主神经系统、胰岛素敏感度等，加重心血管负荷。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（OSA）可影响胰岛素耐受性及呼吸系统，发生低氧血症及高碳酸血症。OSA 主要表现为上呼吸道周期性塌陷及睡眠期通气不足，可能的原因包括结构异常及功能异常。
结构异常包括：颅面骨结构异常（扁桃体肥大、舌骨错位、缩颌、小颌畸形）、鼻骨畸形（鼻中隔弯曲、鼻阻塞）。功能性因素主要包括肥胖、向心性肥胖、吸烟、睡前饮酒或服用镇静药。据威斯康辛睡眠调查显示女性 OSA 发生率为 9%，男性高达 24%。
伴有阻塞性肺疾病的 OSA 患者血氧饱和度更低，诱发心率失常、肺动脉高压，甚至在睡眠期发生猝死。OSA 患者无效睡眠增加、夜间易惊醒、打鼾、呼吸不畅，长期以往难以避免的失眠感加重、日间睡眠过多，伴发抑郁、疲乏、焦虑等情绪。睡眠障碍及 OSA 与心血管障碍、呼吸障碍、代谢异常（糖尿病）、抑郁密切相关，形成了错综复杂的关系网。缓解睡眠障碍及 OSA 也会降低这些疾病的发生率。
当然 OSA 的治疗还包括去除病因。肥胖患者注意节食及锻炼，伴有心血管疾病适宜选用β-受体阻滞剂及利尿剂，必要时可持续性正压通气、夜间吸氧。可用莫达非尼或阿莫达非尼改善日间睡眠过度。苯二氮卓类及非苯二氮卓类镇静药可加重呼吸阻塞，伴有 OSA 患者慎用。对于缓解期患者，单用 CBT 疗效尚不清楚。
睡眠相关运动障碍
不安腿综合症（RLS），又叫 Willis-ekborn 症，是睡眠相关性运动障碍中的常见病，发生率为 15%。研究表明遗传在 RLS 发病中占重要地位，主要位于常染色体，可影响机体多巴胺系统及铁代谢。患者多半合并缺铁性贫血及低多巴胺水平。
后天因素中获得性慢性肾疾病、周围性神经病变、5-羟色胺类抗抑郁药、组胺拮抗剂等药物也与 RLS 的发生存在一定的关系。RLS 与糖尿病、帕金森病、脂肪泻、类风湿性关节炎及怀孕之间可能也有关系。儿童及成人均可起病。主要症状表现为腿不自主运动，难以克制，可伴有疼痛、牵扯、爬行感。静止时，尤其在夜间症状明显。
周期性肢体运动障碍（PLMD）与 RLS 经常伴行。80% 的 RLS 及嗜睡患者可发生 PLMD。PLMD 与快速眼动期运动障碍也存在联系。患者经常伴有睡眠紊乱，易醒，日间疲乏感。伴侣经常反应患者夜间不自主的踢腿或者是抱怨他们睡眠时腿乱动。PLMD 与贫血、尿毒症、慢性肺疾病、脊髓病变及周围神经病也有一定的关系。
诊断 RLS 及 PLMD 时需详细了解患者的身体情况、共病及用药。多导睡眠图是关键的辅助诊疗工具。RLS 及 PLMD 治疗包括调整原有的可加重病情的药物（多巴胺拮抗剂），缺铁患者还需补充铁剂，在控制可逆性因素后首选多巴胺受体激动剂。苯二氮卓类（氯硝西泮）、钙离子通道阻滞剂（普瑞巴林）、阿片类等也有一定的疗效。
总结
患者更易并发睡眠障碍，严重影响其功能恢复、生活质量，甚至增加共病率比及死亡率。睡眠障碍可能是患者原有疾病的症状之一，又或在治疗、用药过程中诱发，患者不良情绪、物质滥用、环境及社会心理因素均可加重睡眠障碍。睡眠障碍与其他症状交互作用，密不可分，这可能也因为两者都与免疫紊乱及神经内分泌改变有关。
准确识别后第一步就要处理直接或间接影响睡眠的可逆性因素，包括共病症状、药物情况、社会心理问题等。如果睡眠问题没有改善，还需进行睡眠卫生宣教、CBT-I、锻炼或其他辅助性心理、物理治疗。如果睡眠障碍仍持续存在，要适当用药辅助睡眠。