高血压伴动脉粥样硬化患者常用药必读
作者：辽宁省健康产业集团铁煤总医院 张旭
药学门诊案例分享
2021年4月，药学门诊接待了一位刚出院的高血压伴动脉粥样硬化的患者张女士，对出院医嘱：“铝镁匹林片（Ⅱ）、阿托伐他汀钙片、酒石酸美托洛尔片”的用法用量及注意事项，前来问诊。
病情简介
张女士，女，58岁，因出现发作性胸痛，每日1-2次，每次持续3-5分钟两个月，来我院就诊。入院后接受改善心肌供血、抗血小板聚集、调节血脂和降压等对症治疗，经过系统治疗5天后，病情好转出院。患者血糖异常5年有余，未确诊糖尿病。
出院诊断：1. 高血压 2. 动脉粥样硬化
出院医嘱：
1. 铝镁匹林片（Ⅱ）：1片，1/日，口服；
2. 阿托伐他汀钙片：20mg，1/日，口服；
3. 酒石酸美托洛尔片：12.5mg，2/日，口服；
合理用药指导
1、抑制血小板聚集
铝镁匹林片（Ⅱ）：每次1片，每日1次，口服。铝镁匹林片（Ⅱ）含有抗酸缓冲成分，能减轻对胃粘膜的刺激，但主要成分是阿司匹林，若出现黑便、皮肤粘膜出血等有出血倾向及时停药，来医院就诊。用药期间不要饮酒或引用含酒精的饮料，有可能增加胃肠道出血风险。有可能导致高血压症状加重，用药期间需密切监测血压。
2、调节血脂、抗动脉硬化治疗
阿托伐他汀钙片：可固定于一天内的任何时间服用，每次口服2片，并不受进餐影响。用药期间，注意有无肌酸、肌痛等症状，防止发生横纹肌溶解；定期复查肝功、血脂及心肌酶。同时避免食用葡萄柚等可能影响药效的食物。
3、降压治疗
酒石酸美托洛尔片：空腹口服，每次半片，每日2次，食物可增加药物吸收，避免出现心动过缓。用药期间，不可擅自突然停药，可能会加重心绞痛，甚至引起心肌梗死，若需停药，应在医生指导下逐渐减量后停药。可影响血糖，糖尿病患者需密切监测血糖水平。
4、控制饮食和生活方式改善
控制高脂肪食物的摄入，限制食盐摄入量，多吃蔬菜水果。适当的有氧运动，如散步，打太极拳等。戒烟限酒，因为尼古丁和高浓度酒精都会导致动脉硬化，加重高血压。激动情绪往往是使血压升高的诱因，保持愉悦的心情，也有助于对血压的控制。
每片药品规格注释
1. 铝镁匹林片：含阿司匹林81mg
2. 阿托伐他汀钙片：10mg
3. 酒石酸美托洛尔片：25mg
药品说明书依据
铝镁匹林片(Ⅱ)
【用法用量】
口服，通常为成人一日一次，一次1片；依据病情最多一次服用4片。
【注意事项】
1、避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。
2、根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。
3、在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
4、针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDS药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能致命的。所有的NSAIDS，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
5、和所有非甾体抗炎药(NSAIDS)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDS)时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDS)，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
6、有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。
7、NSAIDS，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。
8、以下患者应慎用：
① 消化性溃疡既往史的患者，有消化性溃疡再发的可能。
② 血液异常或既往史的患者，有可能使副作用增强。
③ 有肝功能障碍或既往史的患者。
④ 有肾功能障碍或既往史的患者。
⑤ 有高血压的患者，有可能导致血管或内脏等器官障碍或出血。
⑥ 有过敏症既往史的患者。
⑦ 有支气管哮喘的患者，有可能诱发哮喘发作。
⑧ 经常饮用酒精饮料者，有可能增加胃出血的危险性。
⑨ 有报告显示有可能增加手术时的失血量，因此手术前1周内的患者应慎用。
⑩ 长期服用甾体类抗炎药引起消化性溃疡的患者，对本剂应长期服用，且应该进行米索前列醇治疗(米索前列醇通过非甾体类抗炎药可引起消化性溃疡，且米索前列醇治疗对消化性溃疡有抵抗性，因此本剂继续给药时，应充分观察，慎重行事)。
⑪ 月经过多患者。
9、重要的基本注意事项：
① 美国免疫学调查报告表明水杨酸类制剂与Reye-likes综合症有相关性，因此原则上未满15岁的水痘、流感患者不得服用本品。不得已服用时，应慎重给药，并充分观察给药患者情况。(Reye-likes综合症：出现于小儿的水痘、流感等病毒性症状之后，短期内发生剧烈呕吐，意识障碍，痉挛(急性脑浮肿)，肝脏除外的诸器官的脂肪沉淀，线粒体变形，AST(GOT)、ALT(GPT)、LDH、CK(CPK)的急剧上升，高氨血症、低凝血酶原血症，低血糖等症状的高死亡率病症)。
② 脑梗塞患者用药时，除应注意与其他血小板聚集抑制剂的相互作用外，还应注意对持续高血压的患者进行血压检测。
③ 长期给药时应进行定期的临床检查(尿检查，血液检查，肝功能检查等)。出现异常症状时，应采取减量、停药等适当措施。
④ 川崎病急性期用药时须适当进行肝功能检查，出现异常则采取减量、停药等适当措施。
⑤ 避免和其他消炎镇痛药物并用[参考“药物相互作用”项]。
阿托伐他汀钙片
【用法用量】
病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg，每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗患者初始剂量应为10mg/日。应遵循剂量的个体化原则以每4周为间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有确认的低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDL)受体信息。这46例患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10～80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(如低密度脂蛋白(LDL)血浆透析法)的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。肾功能不全患者用药剂量肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。
【注意事项】
1、骨骼肌 阿托伐他汀钙和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶(Creatine phosphokinase,CPK)超过正常值上限10倍以上)。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或细胞色素P450 3A4(Cytochrome P450 3A4,CYP 3A4)强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒(Human immunoddficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂)联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病(Immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM)(一种自身免疫性肌病)的报告。免疫介导性坏死性肌病(IMNM)的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高(停用他汀后症状仍然存在)；肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时或者肌肉体征和症状在停用阿托伐他汀钙后仍存在时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断阿托伐他汀钙治疗。在他汀类药物(包括阿托伐他汀钙)治疗期间如果同时应用环孢霉素A、纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、秋水仙碱、丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂联合应用(包括沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、替拉那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦)、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物(见【药物相互作用】)同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在上述联合用药的情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测并不能确保可以预防严重肌病的发生。推荐处方用量及相互作用药物总结见表2所示(详见【用法用量】、【药物相互作用】、【药理毒理】)。表2.引起阿托伐他汀肌病/横纹肌溶解风险增加的相互作用药物
*谨慎使用，并使用最低必要剂量（【药代动力学】）不建议阿托伐他汀和夫地西酸合并给药，因此建议在夫地西酸治疗期间暂停阿托伐他汀治疗。阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时，有案例报道发生了包括横纹肌溶解在内的肌病，当联合应用阿托伐他汀和秋水仙碱时应谨慎（见【药物相互作用】）。任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(例如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作)易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断阿托伐他汀钙治疗。
2、肝功能异常 同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受阿托伐他汀钙治疗的患者有0.7%出现血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高(2次或2次以上超过正常值上限3倍)。用药剂量为10、20、40和80mg的患者天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。临床试验中服用阿托伐他汀钙的患者观察到以下结果。1例患者出现黄疸，其它患者肝功能检查(Liver function tests,LFT)指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30例肝功能检查指标持续升高的患者18例在降低阿托伐他汀钙用药剂量的情况下继续治疗。在开始阿托伐他汀钙治疗前，建议进行肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在接受他汀类药物治疗(包括阿托伐他汀)患者的上市后报告中，罕见发生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用阿托伐他汀钙治疗的过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因，不要重新开始阿托伐他汀钙治疗。阿托伐他汀钙应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高禁用本品(详见【禁忌】)。
酒石酸美托洛尔片
【用法用量】
口服。剂量应个体化，以避免心动过缓的发生。应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%。治疗高血压：每日100mg-200mg，分1至2次服用。急性心肌梗死：主张在早期，即最初的几小时内使用，因为即刻使用在未能溶栓的患者中可减小梗死范围、降低短期(15天)死亡率(此作用在用药后24小时既出现)。在已经溶栓的患者中可降低再梗死率与再缺血率，若在2小时内用药还可以降低死亡率。一般用法：可先静脉注射美托洛尔一次2.5～5mg(2分钟内)，毎5分钟一次，共3次总剂量为10～15mg。之后15分钟开始口服25～50mg，每6～12小时1次，共24～48小时，然后口服一次50～100mg，一日2次。不稳定性心绞痛：也主张早期使用，用法用量可参照急性心肌梗死。急性心肌梗死发生心房颤动时若无禁忌可静脉使用美托洛尔，其方法同上。心肌梗死后若无禁忌应长期使用，因为已经证明这样做可以降低心源性死亡率，包括猝死。一般一次50～100mg，一日2次。在治疗高血压、心绞痛、心律失常、肥厚型心肌病、甲状腺功能亢进等症时一般一次25～50mg，一日2～3次，或一次100mg，一日2次。心力衰竭：应在使用洋地黄和(或)利尿剂等抗心力衰竭的治疗基础上使用本药。起初一次6.25mg，一日2～3次，以后视临床情况每数日至一周一次增加6.25～12.5mg，一日2～3次，最大剂量可用至一次50～100mg，一日2次。最大剂量一日不应超过300mg～400mg。
【注意事项】
肾功能损害肾功能对本品清除率无明显影响，因此肾功能损害患者无需调整剂量。肝功能损害通常肝硬化患者所用美托洛尔的剂量与肝功能正常者相同。仅在肝功能非常严重损害(如旁路手术患者)时才需考虑减少剂量。接受β受体阻滞剂治疗的患者不可静脉给予维拉帕米。美托洛尔可能使外周血管循环障碍疾病的症状如间歇性跛行加重。对严重的肾功能损害、伴代谢性酸中毒的严重急症，及合用洋地黄时，必须慎重。在没有伴随治疗的情况下，本品不可用于潜在的或有症状的心功能不全的患者。患变异型(Prinzmetal氏)心绞痛的患者，在使用β受体阻滞剂后可能会由于α受体介导的冠状血管收缩而导致心绞痛发作的频度和程度加重。因此，非选择性β受体阻滞剂不能用于此类患者。选择性β1受体阻滞剂在使用时也必须慎重。对支气管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，应同时给予足够的扩支气管治疗，β2受体激动剂的剂量可能需要增加。美托洛尔的治疗对糖代谢的影响或掩盖低血糖的危险低于非选择性β受体阻滞剂。在罕见的情况下，原有的中度房室传导异常可能加重(可能导致房室阻滞)。β受体阻滞剂的治疗可能会妨碍对过敏反应的治疗，常规剂量的肾上腺素治疗并不总能得到预期的疗效。嗜铬细胞瘤患者若使用本品，应考虑合并使用α受体阻滞剂。本品应尽可能逐步撤药，整个撤药过程至少用二周时间，剂量逐渐减低，直至最后减至25mg(50mg片的半片)。在此期间，特别是对于已知伴有缺血性心脏病的患者应进行密切监测。在撤除β受体阻滞剂期间，可能会使冠状动脉事件，包括心脏猝死的危险增加。在手术前应告知麻醉医师患者正在服用本品。对接受手术的患者，不推荐停用β受体阻滞剂。对驾驶汽车和操作机械的影响在用本品治疗过程中可能会发生眩晕和疲劳，因此在需要集中注意力时，如驾驶和操作机械时应慎用。
循证药学证据
对于积极控制危险因素后心血管病10年风险为高危的40-70岁成年人,在权衡获益和出血风险后,可服用阿司匹林(75-100mg/d)进行心血管病一级预防［1］。高血压是冠心病的主要独立危险因素，研究表明收缩压每升高10 mm Hg，发生心肌梗死的风险可增加31%。60%~70%的冠状动脉粥样硬化者患有高血压,而高血压患者发生冠状动脉粥样硬化较血压正常者高3~4倍。高血压合并急性冠脉综合征的降压治疗推荐：急性冠脉综合征患者，如果β-受体阻滞剂使用无禁忌，最初降压治疗包括短效β1- 选择性受体阻滞剂并无内在拟交感活性（酒石酸美托洛尔、比索洛尔）。通常于就诊24 h内开始口服用药（Ⅰ A）。
高血压合并动脉粥样硬化性疾病患者是发生心血管事件风险的极高危人群。药物治疗首选他汀类，建议根据患者基线血脂水平选择中等强度他汀类药物，作为起始治疗。对于经他汀类药物治疗仍未达标者，可在他汀类药物基础上加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布和（或）PCSK9抑制剂等。
铝镁匹林片(Ⅱ)阿司匹林含量为81mg，相对大剂量抗血小板效果相当，减少不良反应，与铝镁匹林片(Ⅱ)同等成分的缓冲剂型阿司匹林2000年在日本上市，使用至今无铝蓄积相关的不良反应报道。铝镁匹林片(Ⅱ)是含有抗酸缓冲成分的双层片剂。缓冲剂型[与铝镁匹林片(Ⅱ)同等成分]阿司匹林中所含抗酸物质，降低阿司匹林微粒周围的氢离子浓度，增加阿司匹林的消化道溶解度，通过减少阿司匹林药物颗粒与胃黏膜的接触时间来减少其对胃肠的刺激作用。
高选择性β1受体阻滞剂以及具有血管扩张或抗氧化作用的β受体阻滞剂，如比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛、奈必洛尔等。近期中国和欧洲高血压指南[7]仍推荐β受体阻滞剂同其他降压药物一样，可作为降压治疗的初始选择。β受体阻滞剂直接抑制SNS活性，同其他药物一样可以有效治疗中青年高血压并减少心血管事件。
审稿专家：辽宁省健康产业集团铁煤总医院 药学部主任 李鸿录
以上为“药品安全合作联盟”志愿者的原创作品，如若转载请注明作者和来源！
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