【文献快递】对不典型垂体腺瘤的临床评估

《Journal of  Neurological Surgery Part B Skull Base 》杂志2021 年7月刊载[Jul;82(Suppl 3):e94-e100.]土耳其Ercan Bal, İbrahim Kulaç, Selim Ayhan,等撰写的《以前分类为“不典型垂体腺瘤”的过去、现在和未来状况:对1000多例单纯内镜治疗的单中心患者队列中的101例患者的临床病理评估。The Past, Present, and Future Statuses of Formerly Classified "Atypical Pituitary Adenomas": A Clinicopathological Assessment of 101 Cases in a Cohort of More than 1,000 Pure Endoscopically Treated Patients in Single Center 》（doi: 10.1055/s-0040-1702219.）。

目的

本研究旨在评估前被定义为不典型腺瘤的垂体瘤的临床进袭性。

方法

共纳入1042例垂体腺瘤，其中不典型腺瘤101例。从基于计算机的患者数据库中获得人口统计学特征、放射影像学评估和临床信息。根据《2004年内分泌器官肿瘤分类标准》将病例分为不典型和典型。

结果

典型腺瘤与不典型腺瘤的治愈率及再手术率无统计学差异。然而，在不典型腺瘤中，较高的Ki-67标记指数与较高的再手术率相关(p=0.008)。值得注意的是，在不典型垂体腺瘤患者中，海绵窦侵袭或鞍旁扩展与较低的治愈率相关(分别p<0.001和p=0.001)。

结论

虽然我们知道不典型垂体腺瘤侵袭性更强，但本研究表明典型和不典型垂体腺瘤的再手术和治愈率是相同的。我们的发现主张省略使用不典型腺瘤术语仅仅基于病理评估。正如世界卫生组织(WHO)第4版分类所述，在处理此类肿瘤时，应考虑准确的肿瘤分型，通过有丝分裂计数和Ki-67标记指数评估增殖性，以及放射影像学和术中评估肿瘤侵袭性。

重点

1.  在不典型腺瘤病理中，影响治疗的最重要参数是海绵窦侵袭。

2.  Ki-67L I>10%与不典型腺瘤的进袭行为有关。

3. 不典型病理的定义与患者的随访和治疗标准无关。

4. . 在决定垂体腺瘤患者的治疗和随访时，应考虑通过有丝分裂计数和Ki - 67Li评估增殖性，以及影像学特征和术中评估肿瘤侵袭性。

 引言

垂体腺瘤分类系统的基础是基于临床、组织病理学或放射影像学发现。根据世界卫生组织(WHO)第三版《内分泌器官肿瘤分类》，将垂体内分泌肿瘤分为三类，反映其恶性潜能为腺瘤(典型和不典型)和垂体癌。在各种发表的文章中，根据增殖性指数和p53染色模式描述不典型垂体腺瘤分类;有丝分裂指数升高(Ki-67标记指数[LI]为>3%)，抗p53抗体过度染色为不典型垂体腺瘤。这种病理的发生率被报道在2.7 - 14.9%之间，其临床影响存在争议。虽然一些研究人员试图评估这一组织病理学诊断类别的预后，但从患者的临床状态来看，通过病理和免疫组化结果进行分级是不充分的。根据侵袭性生长模式，不典型腺瘤往往比典型腺瘤更具进袭性。“不典型垂体腺瘤”这个术语已经被使用了将近20年。然而，最近的研究产生了矛盾的结果;一些研究证实了增殖活性或p53表达与侵袭性之间的关系，而另一些则没有。此后，Trouillas等人发表了一篇论文，提出了包括大小(磁共振成像[MRI]的肿瘤直径)、免疫细胞化学类型、肿瘤分级(侵袭性[MRI组织学和/或放射影像学检查]和增殖性[Ki-67，有丝分裂指数和p53阳性])的新的垂体腺瘤预后临床病理分类方案。这种分类系统的想法来自于这样一个事实，即在预测治疗结果时应考虑肿瘤的侵袭性。

最近第四版WHO《内分泌器官肿瘤》的显著变化是去除了不典型垂体腺瘤类别。尽管最新版本建议临床医生不要使用这种诊断，但仍然强烈建议在组织病理学报告中包括一些形态学预后因素(例如，有丝分裂计数和Ki-67增殖指数)。

在本研究中，我们旨在报道垂体腺瘤的影像学特征、组织病理学表现和临床结果，并比较使用2004年WHO分级系统诊断的典型和不典型垂体腺瘤的结果。此外，基于2017年世界卫生组织内分泌器官肿瘤分类中提出的思路，本研究还试图确定是否有必要将不典型腺瘤的诊断从该分类系统中去除。

讨论

自不典型垂体腺瘤诊断分类首次被提出以来，一直是神经病理科医生和神经外科医生争论的焦点。在初步研究表明这些有丝分裂活跃的肿瘤的侵袭行为后，研究人员重点在识别这个不明确的实体;他们中的一些人发现了相反的结果；然而，一些人已经回到了他们最初的发现。

不典型垂体腺瘤的标准是基于Thapar等人进行的两项主要研究的结果，这两项研究强调了Ki-67 LI阈值为3%的效用和p53的表达。不典型垂体腺瘤一词被纳入2004年世界卫生组织内分泌器官肿瘤分类。在没有任何其他形态学参数的情况下，通过p53和Ki-67免疫组化方法对肿瘤进行分级是有问题的。尽管Ki-67 LI与几种肿瘤类型的分级和临床行为相关，但使用Ki-67 LI作为唯一的结论性参数，可能会引起病理学家的怀疑。众所周知，免疫组化染色具有异质性和主观性。我们还质疑使用p53免疫染色的价值，因为2004年世界卫生组织的分类中没有明确规定阈值。此外，上面列出的免疫组化的提醒说明（the caveats）也适用于该标记物。这些原因可以解释文献中不典型垂体腺瘤发生频率的变化(2.7-18.7%)。在本系列中，(按照2004年世卫组织分类的定义)Ki-67 LI截断值为3%和p53过度免疫染色被用于一个相对较大的系列，由一名外科医生和一名病理学家处理；不典型垂体腺瘤的发生率为9.3%，符合文献报道的范围。本研究共有1042例病例(101不非典型腺瘤和941例典型腺瘤)，根据2004年世界卫生组织分级系统对典型和不典型垂体腺瘤进行了分级，通过对影像学检查、再手术率和治愈率的评估比较其侵袭性。我们发现不典型垂体腺瘤侵袭性较典型垂体腺瘤强，但再手术率和治愈率无统计学意义。

当截断值为10%时，虽然Ki-67 LI对再手术率没有影响，但根据再手术率，在不典型腺瘤患者中发现了具有统计学意义的差异。此外，我们在我们的数据库中没有找到关于这个截断值（cut-off）的统计证据，在英文文献中也没有发表截断值。根据作者的临床和组织病理学经验，Ki-67 L>10%可能与不典型腺瘤的进袭行为有关。这就是为什么我们设置了10%的截断值，并进行了进一步的分析。值得注意的是，不典型腺瘤患者( Ki-67 LI>10%)的数量有限(10/101)；在该系列中，大多数患者有鞍旁扩展(7/10)，且只有3例没有治愈(表3)。

2017年世卫组织分类、国际疾病分类编码的肿瘤(ICD-O)分别给出每个谱系或激素分化腺瘤。诊断方法的另一个实际变化是根据细胞谱系对垂体腺瘤进行分类的新方法。同样，在最新版本中，常规的转录因子免疫组化(IHC)是必需的，并优先分类腺瘤。此外，“不典型腺瘤期”被完全去除，主要是因为只有病理标志物，而缺乏足够的证据来预测不良预后。然而，进袭性腺瘤（the aggressive adenoma）的术语在这个新的分类中并没有明确。已被外科医生甚至病理学家普遍接受的是，这是指一些生长迅速、明显侵袭、形态大而不规则、对常规治疗有抵抗性的腺瘤。高Ki - 67LI的侵袭性和快速生长被认为是临床进袭性的代表，在最近的WHO分类中具有这些特征的腺瘤被定义为“高风险”垂体腺瘤。尽管去除了“不典型腺瘤”这个术语，特别是在腺瘤不完全切除后，评估肿瘤增殖性的标记物仍然被推荐作为预测复发的重要组织学标记物。但是，不建议使用特定的截断值。许多神经外科医生仍然建议通过MRI 和术中显示评估局部侵袭性，并预测进袭性腺瘤。在本研究中，我们比较了治愈和未治愈的不典型垂体腺瘤的侵袭状态。Cox回归分析包括Ki-67 LIs，海绵窦侵袭，鞍内、鞍上、鞍旁扩展和Ki-67 LIs≧10%，仅海绵窦侵袭对治疗结果有负面影响(风险比[HR] 14.481;95%置信区间[CI]: 2.622 - 79.981;p=0.02;图1)。在不典型性垂体腺瘤的治愈率或复发率方面，没有任何其他因素显示有统计学意义的相关性。

根据垂体瘤的分类，我们并没有确切地知道这些进袭性肿瘤在分类方案中的位置。由于鞍区复杂的解剖结构，许多重要的神经血管结构与这些病变密切相关，这可能使手术治疗具有挑战性。此外，术前临床及影像学评价越准确，术者在手术过程中对肿瘤位置的认识越清晰，手术及内分泌预后越好。垂体腺瘤的分类或分型应该为临床医生提供深刻的见解。因此，过时的不典型腺瘤术语仅基于组织病理学评估，没有评估患者的临床状况和肿瘤形态之间的解剖关系，也不能提供临床随访的预测。虽然高风险腺瘤被识别，进袭性腺瘤的术语在最近的分类中还没有被澄清。这一经验告诉我们，未来对垂体腺瘤分类的研究应结合患者的临床状况、影像学参数(包括与关键神经血管结构的解剖关系)和免疫组织病理学评价。

结论

本研究结果提示，在典型的垂体腺瘤病理中，影响治愈率的最重要参数是海绵窦浸润。然而，根据我们的临床和组织病理学经验，ki - 67li>10%可能与肿瘤的侵袭行为有关。因此，由于不典型腺瘤的定义与患者随访和治疗标准无关，我们主张去除不典型腺瘤术语的使用。正如WHO《内分泌器官肿瘤分类》第四版所述，准确的肿瘤分型以及通过有丝分裂计数和Ki-67 LI评估增殖性是至关重要的;然而，在决定垂体腺瘤的治疗、随访以及未来的研究时，应考虑影像学特征和对术中肿瘤侵袭的评估。