ASN2019|华盛顿自由绽放的CKD-MBD高地之花
由美国肾脏病学会(ASN)主办的美国肾脏病学会年会—美国肾脏周(ASN Kidney Week 2019)于11月10日在华盛顿圆满落幕。作为国际上规模最大、学术水平最高的肾脏病学术盛会，ASN 吸引了来自世界各地的13000余名专业人士参会。
经年积累的临床经验+睿智敏锐的洞察发现+严谨求索的理论验证，共同浇筑了这场华盛顿的飒雪寒冬里，绚烂绽放的肾科学术的高地之花。
协和麒麟医学整理了部分大会报告及壁报，与各位老师共享这场自由而热烈的学术博弈。
CKDMBD前世今生-管理有何变迁？ 儿童/成人X-连锁低磷血症的破局“解药” 肾脏-骨骼-血管三缺一：肠道加入牌局？
女性老年SHPT患者高转运骨病风险
CPP预测CKD血管钙化敏感度更佳
DOPPS：透析患者中/重度皮肤瘙痒增加死亡风险
高血钙和iPTH是血透患者透析中低血压的危险因素
继发性甲状旁腺功能亢进刺激小鼠动静脉瘘内膜增生
主题报告
PTH、FGF23、1,25D、Klotho四种激素协同调控钙、磷的代谢, 以避免不希望发生的骨外钙化（血管/软组织/肾脏等），以及避免钙离子快速穿过细胞膜，而打乱离子钙在细胞信号传导和细胞收缩中的重要作用。
关于钙磷代谢的调控，与五十年前相比，经过了大量研究人员的探索和验证，在认知和管理方面发生了很多改变。
2009年，KDIGO首次发布了CKD-MBD的诊治指南。时至今日，KDIGO指南迎来了十周年纪念，终末期肾脏病管理系统（QIP）也进行了部分修订，一起来看下，在钙磷水平的管理观念和临床实践方面发生了哪些变迁吧~
体外实验中，血管平滑肌细胞VSMC在RUNX2/MSX2作用下，成骨样细胞转分化，导致血管钙化。高磷时通过上调RUNX2/MSX2，进而促进血管钙化。
而患者体内，已经发生的钙化可以“传染”—已钙化的VSMC细胞通过释放基质小泡，经正常的VSMC细胞内吞后诱发钙化。
CKD患者骨折显著高发，在临床研究方面：
尚无针对CKD患者的以骨折作为首要终点的临床研究；
在一项关于GRF<60且高PTH的患者，次要重点为骨折发生的临床试验中，西那卡塞可显著降低皮质骨折；
对于GRF<60且PTH正常的非透析患者，双膦酸盐，特立帕肽，狄诺塞麦，雷洛昔芬可改善骨密度。
对于CKD患者，尤其是透析患者，应当监测离子钙，而非总钙或校正钙。或将Ca*P乘积严格管理至55以下。Calciprotein颗粒成熟时间T50未来可作为血管钙化的评估指标。
PTH主要由钙敏感受体CaSR调控，因此拟钙剂西那卡塞等作用于CaSR的药物可有效降低PTH。
饮食中的磷摄入是高磷血症的重要因素。磷酸盐经由肠道吸收，肾脏清除，因此应当减少磷摄入，并阻断磷的重吸收，增加透析对磷的清除，或在有条件的情况下行肾移植
避免过量（>1000 mg）的钙摄入（饮食/磷结合剂/透析液等所有来源）
CKD患者骨代谢错综复杂，临床研究不足。
强调CKD-MBD应当综合管理
X-连锁低磷血症（X-linked hypophosphatemia, XLH）是一种罕见的， X染色体显性遗传性低血磷性佝偻病，发病比例约1:20, 000。位于X染色体上的PHEX基因突变引起FGF23生成增加，进而通过减少肾脏对磷酸盐的重吸收/和减少肠道对磷酸盐的吸收，而导致尿磷升高、血磷降低，并进而导致佝偻病或骨软化症。
XLH在儿童患者中主要表现为下肢弯曲,身材矮小,骨痛等，成人患者主要表现为骨折/假性骨折,关节疼痛,步态异常,牙齿脓肿和听力损失以及活动能力受损。
传统治疗方式包括补充磷酸盐或活性维生素D，然而治疗效果不佳，并与随之引发的甲状旁腺功能亢进及肾脏钙质沉着有关。那么，XLH的破局之解在何处？
Burosumab作为FGF23的单克隆抗体，通过结合过量的FGF23，改善肾脏和肠道磷代谢，纠正血磷水平，从而改善佝偻病及骨软化症导致的疼痛和活动能力受损等症状，获得了FDA颁发的突破性疗法认定以及孤儿药资格。
ASN会议上多位研究人员分享了 burosumab治疗成人及儿童XLH患者的临床结果。
将134例成人XLH患者平均随机分配至Burosumab 组及安慰剂组，受试者每四周接受一次皮下注射。安慰剂组患者在试验开始24周时转用Burosumab，直至96周研究结束。
研究结果显示，Burosumab可显著提高成人XLH患者的血磷及TmP/GFR水平；平均PTH小幅降低并趋于正常水平；尿钙水平呈上升趋势，但尿钙及血钙维持在正常范围；肾脏钙质沉着评分在治疗前后未发生显著性变化，长期应用未发现不良反应方面的累积效应。
在一项头对头研究中，61例1-12岁XLH患者被随机分配至Burosumab组（N=29）及传统治疗组（N=32, 磷酸盐+活性维生素D）。
研究发现，Burosumab组升高血磷及TmP/GFR和降低ALP的作用均显著优于传统疗法（p<0.001）。在不同年龄的分组分析中，佝偻病RGI-C评分改善也显著优于传统疗法。在身高评分、六分钟行走距离等方面也显示出治疗优势。
将52例儿童XLH患者（男女各半，5-12岁，90%患者使用磷+活性维D约7年左右）随机分为2组，分别以Q2W及Q4W两种形式给药48周后，统一以Q2W给药至160周研究结束。
研究结果显示，2组患者空腹血磷均显著改善至正常范围，佝偻病严重评分显著降低，运动功能评分/疼痛评分等显著改善，ALP显著降低。
研究对象为11例儿童XLH患者（2-18岁，平均7岁）。平均Burosumab治疗时长9.7个月(6-11个月)。所有患者曾使用骨化三醇或磷酸盐治疗。
使用Burosumab治疗一个月后和最后一次的检查结果均显示，Burosumab可显著改善血磷水平、尿磷排泄，以及血ALP、iPTH水平。
肾脏-骨骼-血管三缺一：肠道也加入牌局？
CKD患者的心血管死亡风险显著高于其他人群，而背后的原因除了传统认知的肾脏-骨骼-血管三者相互作用外，不断涌现的证据提示，CKD患者肠道微生物的改变可能也是危险因素之一。这些系统间，存在哪些对话？
肠道炎症与骨骼具有相关性，30%肠炎患者存在骨质疏松；结肠炎模型小鼠BV/TV显著降低。
CKD患者肠道脂多糖和TNF-α等炎症因子可以通过直接刺激骨髓分化，及间接刺激GM-CSF产生而刺激破骨细胞形成；修复成骨细胞基质矿化；促进骨细胞产生FGF23及骨硬化蛋白产生。
CKD患者短链脂肪酸(丙酸盐和丁酸)的降低可通过影响组胺脱乙酰酶及wnt通路而影响骨形成。
CKD患者肠道微生物代谢物（硫酸吲哚乙酚/PCS）增加，可诱发成骨细胞凋亡，并增加骨骼PTH抵抗，进而促进无动力骨病的进展。
肠道中存在大量VDR。既往认为，肾脏中的CYP27B1等酶主导了维生素D的活性形式1,25（OH）2D3的形成，但MrOS研究提示，肠道细菌作用的CYP24A1等酶在活性维生素D的代谢中也扮演重要角色。
肠道屏障异常可能导致细菌转位和内毒素血症，进而可能导致系统性炎症的发生
饮食产生的细菌代谢副产物可促进动脉粥样硬化和心血管疾病的发生和进展。
壁报
老年继发性甲旁亢透析患者中女性性别因素增加高转运骨病患病率
Female Sex Enhances the Association of Secondary Hyperparathyroidism with Increased Bone Turnover Marker in Aged Patients Receiving Hemodialysis
女性透析患者骨折风险高于男性，可能与绝经后骨质疏松有关。但该人群绝经对与继发性甲状旁腺功能亢进相关的骨代谢改变的影响知之甚少。研究者分析了654例维持性血液透析患者的病例。研究结果显示，在≥50岁的患者中，女性BAP水平明显高于男性，而在50岁以下的人群中没有显著差异。在整个队列或任何一个年龄组中，PTH升高与BAP升高显著相关，与年龄、糖尿病、透析时间和体重指数无关。年龄≥50岁的患者中，女性患者PTH与BAP的相关性明显高于男性(P <0.001), 但在年龄<50岁的患者中未观察到这种性别效应的改变。这项研究结果显示，女性性别会增加老年高PTH透析患者骨转运，提示绝经后骨质疏松与高转运骨病相关。
钙化蛋白颗粒预测CKD患者血管钙化敏感性更佳
Calciprotein Particle Is a More Sensitive Marker That Predicts Vascular Calcification in Patients with CKD
血管钙化是关系到慢性肾病患者（CKD）预后的重要问题，应通过早期干预评估其预后。磷、甲状旁腺激素和FGF-23被认为是CKD-矿物质骨病的标志物，但这些指标在CKD尚未发生显著改变。CPP钙蛋白颗粒，是由磷酸钙(CaP)晶体和胎球蛋白A等矿物质结合蛋白组成的纳米颗粒。血清CPP水平可作为早期CKD患者血管钙化的有效指标。在本研究中，我们确定了CPP是否比现有的标志物对CKD患者血管钙化更敏感。单中心纵向研究纳入CKD G1-5期患者58名，我们评估了其临床参数(s-Cr、eGFR、CPP、FGF-23、iPTH、1.25 VitD)和下肢动脉钙化评分(ACS)，以确定与CKD血管钙化发展相关的危险因素。平均年龄69.0±12.9岁，平均s-Cr1.78±1.26mg/dl。结果显示，CPP与血清磷显著相关，与s-Cr、eGFR无显著相关性。s-Cr、eGFR、FGF-23、intact-PHT、1.25 VitD的变化率与下肢ACS的变化率无显著相关性，但CPP变化率与ACS变化率呈显著负相关(r = -0.292, P = 0.0258)， CPP变化率也是多变量分析中血管钙化进展的独立危险因素(P = 0.0144)。综上所述，与FGF-23等其他CKDMBD标志物相比，CPP是一种更敏感的血管钙化标志物。
DOPPS：透析患者中/重度皮肤瘙痒增加死亡风险
Pruritus and Mortality in Hemodialysis Patients: Results from the International DOPPS
慢性肾病相关瘙痒症（CKD-aP）被认为与血液透析（HD）患者低生活质量、高抑郁比例和高死亡风险相关。本研究旨在评估大样本量同期不同国家HD患者瘙痒症和死亡率之间的关系。研究者分析了来自21个国家、25,916例DOPPS研究4-6期（2009-2018）有皮肤瘙痒问题(从没有感觉到非常瘙痒，分为5个等级)的患者。研究采用使用Cox回归来调查瘙痒和全因死亡率之间的关系，并根据混杂因素进行调整。总体而言，至少有中度瘙痒困扰的患者比例为37%，德国为27%，英国为47%。瘙痒程度越高的组，平均血红蛋白和白蛋白水平越低，导管使用比例越高，心血管共病、糖尿病和精神疾病的患病率越高。平均随访17个月(9，27个月)，死亡率为0.106/年(4,063例死亡)。与无瘙痒感的对照组相比，轻度瘙痒组的调整死亡率HR (95% CI)为1.02(0.93,1.11)，中度瘙痒组的调整死亡率HR为1.13(1.03,1.24)，重度瘙痒的调整死亡率HR为1.08(0.98,1.21)，极度瘙痒的调整死亡率HR为1.30(1.15,1.48)。由此可见，中度及重度/极度瘙痒透析患者的风险显著更高，提示应当强调诊断、评估CKD-aP的病因和治疗的重要性以降低瘙痒症的严重程度，以期改善患者的预后。
高血钙和甲状旁腺激素是血液透析患者透析中低血压的危险因素
Serum Calcium and Parathyroid Hormone Are Risk Factors of Intradialytic Hypotension in Hemodialysis Patients
研究人员已证实高钙血症和高iPTH与血管钙化发生相关。但高钙血症和iPTH与透析中低血压(IDH)的关系尚不清楚。一项回顾性队列研究，纳入922名来自中国10个透析机构的透析患者。根据血清校正钙水平是否大于8.67mg/dl(所有患者血清纠正钙中位数)，将患者分为高钙组和低钙组, 进一步分为高PTH组(iPTH>300pg/ml)和低血清PTH组(iPTH≤300pg/ml)。分析四组患者的临床特点，特别是透析前后的血压，并对所有HD患者进行多因素logistic回归分析。结果显示，高钙血症和高PTH患者的IDH患病率远高于低钙血症和低甲状旁腺激素血症患者(21.1%比9.6%，p<0.001)。对年龄、透析年份、性别、糖尿病、BMI、Kt/V、血清白蛋白、血红蛋白进行校正，logistic多元回归分析确定高钙血症(OR:2.477, 95%CI: 1.632-3.758, P<0.001)，高钙血症伴高PTH (OR:2.634, 95%CI: 1.378-5.031, P=0.003)为IDH的危险因素。高钙血症及高iPTH是IDH的危险因素。
继发性甲旁亢刺激小鼠动静脉瘘内膜增生
Secondary Hyperparathyroidism Stimulates Neointimal Hyperplasia of Arteriovenous Fistula in Mice
动静脉瘘(AVF) 因良好的通畅性和较低的感染率，是首选的血管通路，然而，其成熟率问题仍有待解决。以往的临床研究表明，甲状旁腺素(PTH)升高与AVF成熟失败有关。在这项研究中，我们在继发性甲状旁腺功能亢进小鼠模型中验证这一发现。研究用含有0.2%腺嘌呤(腺嘌呤组)或0.2%腺嘌呤和2%磷(高磷组)的饲料诱导C57BL/6小鼠CKD及继发性甲状旁腺功能亢进模型。诱导8周后，经主动脉腔静脉穿刺造瘘，6周后切除AVF。AVFα平滑肌肌动蛋白(αSMA) 染色提示内膜增生，以αSMA与AVF的面积比值代表内膜增生的严重程度。第8周，腺嘌呤组和高磷组小鼠均成功诱导CKD。高磷组血清磷水平无显著性升高。与对照组相比，腺嘌呤组血清PTH水平不显著升高，而高磷组显著升高，提示高磷组继发性甲状旁腺功能亢进成功诱导。对照组与腺嘌呤组AVF内膜增生的严重程度相似, 高磷组内膜增生程度显著增高。上述结果表明，继发性甲状旁腺功能亢进可能刺激AVF内膜增生，并进而导致AVF成熟失败。