CJASN丨抑制血管钙化，拟钙剂完胜维生素D吗？

CKD-MBD(矿物质骨代谢异常)是CKD患者的主要并发症，也是高死亡率的重要作俑者之一。其中，继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）会导致高骨量流失、骨矿物质流失、软组织（包括动脉）钙化，以及更高的心血管疾病风险和死亡率。

血液中的钙和磷酸盐离子首先形成致密的亚纳米大小的离子簇，而后稳定紧密地与Fetuin-A结合而形成钙蛋白单体(CPM)，CPM固化成球状的初级钙蛋白颗粒(CPP)，最后经历相变形成包含更稳定的羟磷灰石样结晶的次级CPP，而次级CPP则具有高度的细胞毒性和促炎性。

近年来,研究人员将血清中钙蛋白颗粒成熟时间(T50)，作为衡量血清钙化倾向的指标。较小的T50意味着较高的钙化倾向，与CKD患者的动脉钙化、动脉僵化和全因死亡风险有关。

SHPT的药物治疗主要有两种选择，即拟钙剂和活性维生素D及其类似物。2017KDIGO指南建议，对于需要降甲状旁腺激素(PTH)治疗的透析患者，推荐拟钙剂、活性维生素D，或二者联用。同时需要结合PTH水平以外的其他指标，如血钙、血磷、血管钙化情况等等，综合决定用药方案。

拟钙剂是一种作用于钙敏感受体（CaSR）的变构激动剂，可提高CaSR对钙离子的敏感性，抑制PTH的分泌和甲状旁腺细胞的增殖。与活性维生素D相比，拟钙剂不会增加肠道对钙和磷的吸收，从而避免了活性维生素D等药物可能引起的血钙和血磷升高。目前，全球范围内共有三种拟钙剂批准上市，分别为Cinacalcet(西那卡塞，目前唯一进入中国市场的拟钙剂), Etelcalcetide（静脉注射拟钙剂）, Evocalcet（二代西那卡塞）。

研究人员推测，鉴于活性维生素D会造成血钙和血磷水平升高，而拟钙剂可以同时降低PTH、钙、磷，那么，是否拟钙剂对预防患者血管钙化进展更有利？

近期，CJASN发表了一篇研究，在日本的血透伴发SHPT患者中进行了一项随机、多中心、开放标签、盲法终点试验，患者被随机分配到接受静脉注射拟钙剂etelcalcetide组（n=167）， 5 mg，每周3次；或静脉注射玛莎骨化醇组（n=159），5或10 µg，每周3次。主要、次要和三级结果分别是从基线到12个月的T50值、手握力和社区综合护理系统痴呆评估表得分变化（研究人员认为，VDRA可能在防止肌肉力量下降和/或认知能力下降方面效果更好）。

结果显示，12个月随访期间，玛莎骨化醇组T50值的中位数变化，玛莎骨化醇组为116分钟(90-151)变为131分钟(102-176)，而etelcalcetide组则由123分钟(98-174)变为166分钟(127-218)，etelcalcetide组的T50值的增加显著更大（p=0.004）。

图1.T50变化

两组干预后，体内PTH水平均有所下降。磷酸盐水平在etelcalcetide组有小幅下降，而在玛莎骨化醇组几乎保持不变。etelcalcetide组的校正钙和钙×磷乘积下降，而玛莎骨化醇组则上升。FGF23在etelcalcetide组出现下降，而在玛莎骨化醇组出现上升。Fetuin-A和镁在两组中保持不变。

图2.CKD-MBD实验室变化

总结

KDIGO临床实践指南并没有对拟钙剂或VDRAs进行SHPT治疗的优先选择。在选择治疗方法时，不仅要考虑对PTH的影响，而且要考虑对心血管疾病、钙化防御、肌张力下降和认知等结果的影响。

该研究发现，在继发性甲状旁腺功能亢进症血液透析患者中，拟钙剂etelcalcetide相较玛莎骨化醇，对T50的提升更显著。两种药物在手握力和认知方面没有差异。

如何将T50转化为临床终点？T50值越短，全因死亡和心肌梗死的风险越高，因此，它可能转化为对硬性临床终点和主动脉僵硬度的影响。

总之，本研究显示，在接受血液透析的SHPT患者中，使用拟钙剂etelcalcetide比使用玛莎骨化醇治疗更有效地提高T50，即更好地抑制钙化倾向，为SHPT的治疗提供了新的证据。

参考文献：

Tetsuo Shoji, et al. Comparative Effects of Etelcalcetide andMaxacalcitol on Serum Calcification Propensity in SecondaryHyperparathyroidism. [J]CJASN March 2021, CJN.16601020; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.16601020.