肺癌：3种新药有望逆转奥希替尼耐药

奥希替尼目前已成为EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的标准治疗，但疾病进展不可避免，因此迫切需要新药物。为此，双特异性抗体、抗体药物偶联物 (ADC)、EGF 疫苗和第四代 EGFR TKI 都在开发中，并显示出丰富的早期潜力。

用双特异性抗体打破僵局

Amivantamab-vmjw (Rybrevant) 是第一个同时针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体。2021 年 5 月，FDA 批准该药物用于携带EGFR外显子 20 插入突变的成人非小细胞肺癌患者。然而，该药物也已在具有EGFR致敏突变的患者中进行了研究。

此外，第三代 TKI 药物 lazertinib (YH25448) 也被发现对具有EGFR突变、T790M和中枢神经系统 (CNS) 疾病的NSCLC 患者具有强效活性。由于该药物的不良反应 (AE) 率较低，例如皮疹和腹泻，因此假设 lazertinib 适合与其他抗 EGFR 分子联合使用。

1 期 CHRYSALIS 试验招募了具有可测量疾病和EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 (L858R) 突变的转移性/不可切除 NSCLC 患者。在 45 名接受奥希替尼复发且未接受过化疗的患者的扩展队列中，研究人员检查了 Amivantamab 加 lazertinib的安全性和有效性。2021年ASCO 年会上提交的数据表明，使用双联药物实现的总体缓解率 (ORR) 为 36%（95% CI，22%-51%），中位缓解持续时间 (DOR) 为9.6 个月（95% CI，5.3-未达到）。联合用药观察到的临床获益率为 64%（95% CI，49%-78%），中位无进展生存期（PFS）为 4.9 个月（95% CI，3.7-9.5）。值得注意的是，amivantamab 加 lazertinib 没有观察到新的安全性信号。

在 17 名基于EGFR /MET耐药的患者中，双联药物的 ORR 为 47%，中位 DOR 为 10.4 个月，CBR 为 82%，中位 PFS 为 6.7 个月。在未发现EGFR /MET耐药的 28 名患者中，ORR 为 29%，中位 DOR 为 8.3 个月，CBR 为 54%，中位 PFS 为 4.1 个月。在 MARIPOSA 3 期试验中，正在对 amivantamab 加 lazertinib 与奥希替尼在局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗中进行比较。

抗体偶联药物获得突破

Patritumab deruxtecan (U3-1402) 是一种 ADC药物，靶向HER3。值得注意的是，HER3 不是 EGFR TKI 的耐药机制，使用 HER3 的原因是因为它在 NSCLC 中高表达，达到83%。

此前，在表达 HER3、EGFR突变、EGFR TKI 耐药的模型中，发现该药物可抑制肿瘤生长。在 U31402-A-U102 1 期试验中，该药物在具有EGFR突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中进行了评估，这些患者在之前的 EGFR TKI 治疗中出现了进展。共有 57 名 EGFR TKI 耐药、EGFR突变的 NSCLC患者以每 3 周推荐的 2 期剂量 5.6 mg/kg 接受该药物。

结果表明，该药物在 EGFR TKI 和铂类化疗失败后表现出持久的活性。在 10.2 个月（范围，5.2-19.9）的中位随访中，ORR 为 39%, 中位 DOR 约为 7.0 个月，中位 PFS 为 8.2 个月。

重要的是，这种药物确实在广泛的已知 EGFR TKI 耐药机制中具有活性。在这方面，HER3 表达水平似乎也没有发挥作用，即使在 HER3 表达水平非常低的情况下，仍然可以看到一些活性。这意味着只要患者有HER3表达，就有机会对药物做出反应。其他正在研究的 EGFR ADC 包括 AVID 100、RN765C 和 SHR-A1307，所有这些都已在EGFR突变、TKI 抗性 NSCLC中进行了临床前检查，并已证明具有活性。

强效第四代 EGFR TKI 的进展

BLU-945 是一种在研的第四代 EGFR TKI，旨在抑制激活性和靶向耐药性EGFR突变，并避免野生型EGFR。该药物先前已被证明是双突变或三突变 EGFR（T790M或外显子 19 缺失/ T790M / C797S）的选择性和有效抑制剂，并且在临床前模型中具有很强的抗肿瘤活性。

额外的临床前证据表明，BLU-945 在（外显子19 缺失/T790M /C797S）  NSCLC 模型中根据治疗过程中和第 13 周的测量结果具有颅内活性。此外，该药剂在对奥希替尼耐药的EGFR 外显子19缺失/T790M /C797S 模型中导致显著的肿瘤消退。值得注意的是，在另一种奥希替尼耐药、EGFR外显子 19 缺失/T790M /C797S 模型， YU-1097在作为单一药物或与奥希替尼或吉非替尼联合使用时也表现出显著的肿瘤消退。

展望未来

除了 TKI 之外，新型 EGFR 抑制剂在治疗EGFR突变的 NSCLC患者方面的作用越来越大。值得注意的是，第四代 TKI 正在研究中，随着新兴选择的出现，新的组合和顺序策略带来了几个机会，使该领域更接近治愈目标。

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